Combinaciones farmacológicas que, junto a 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2­ (4-metoxi-fenil)-1,

1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, contienen, como otro principio activo, una sal de tiotropio 2, encontrándose la relación molar del principio activo 1 a 2 en un intervalo de 1:1 a 10:1

La presente invención se refiere a nuevas combinaciones farmacológicas que, junto a 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, contienen, como otro principio activo, una sal de tiotropio 2, encontrándose la relación molar del principio activo 1 a 2 en un intervalo de 1:1 a 10:1, a procedimientos para su preparación, así como a su uso como medicamentos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacológicas a base de compuestos de acción anticolinérgica prolongada y a β-miméticos de acción prolongada, a procedimientos para su preparación y a su uso en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.

Del estado de la técnica se sabe que los β-miméticos así como anticolinérgicos se pueden utilizar exitosamente en combinación como broncoespamolíticos para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias tales como, por ejemplo, del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Para la terapia medicamentosa de enfermedades a menudo se desea poner a disposición combinaciones farmacológicas con una acción prolongada. Generalmente, mediante esto puede garantizarse que se administra la concentración necesaria del principio activo para lograr el efecto terapéutico en el organismo durante un periodo de tiempo más largo, sin tener que administrar repetidamente el fármaco a intervalos frecuentes. Por lo demás, la aplicación de un principio activo a intervalos más prolongados contribuye en alto grado al bienestar del paciente. Se desea en especial la puesta a disposición de un medicamento que se pueda emplear convenientemente desde un punto de vista terapéutico en una única aplicación al día (dosis única). El uso de un fármaco una vez al día, tiene la ventaja de que el paciente puede acostumbrarse de manera relativamente rápida a la toma regular del medicamento a determinadas horas del día.

Sin embargo, la administración de sustancias con eficacia β-simpatomimética como, por ejemplo, del principio activo formoterol asimismo conocido del estado de la técnica- en el ser humano puede estar ligada a efectos colaterales no deseados.

Como acciones centrales, pueden aparecer intranquilidad general, irritación, falta de sueño, angustia, temblor en los dedos, sudoraciones y cefaleas. En este caso, la aplicación inhalativa no incluye estos efectos colaterales, en general, son un poco más escasos que después de una aplicación peroral o parenteral.

Los efectos colaterales de los β-simpatomiméticos después de una administración inhalativa se basan sobre todo en los efectos β1-estimulados más o menos marcados en el corazón. Después de una disponibilidad sistémica, los ßsimpatomiméticos generan taquicardia, palpitaciones, trastornos de tipo angina de pecho, así como arritmias [Jackson y Lipworth, Drug Safety 2004: 24, 243-270; Sovani et al., Drug Safety 2004: 27, 689-715]

El compuesto 1 es conocido del documento WO 2004/045618 para el tratamiento de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica). El documento WO 2005/102349 da a conocer, en general, el uso de combinaciones de principios activos consistentes en betamiméticos y anticolinérgicos para el tratamiento de la EPOC.

Por eso, es objeto de la presente invención poner a disposición nuevas composiciones farmacológicas a base de compuestos anticolinérgicos y β-miméticos de acción prolongada que, por un lado, producen un beneficio terapéutico en la terapia de las enfermedades de las vías respiratorias y, por otro, están caracterizados por una acción prolongada con reducción simultánea del potencial de acción secundaria del ß-mimético y, así, se pueden usar para la preparación de medicamentos con una eficacia más prolongada y menor perfil de efectos colaterales.

Sorprendentemente se halló que los objetos arriba mencionados se solucionan por medio de compuestos de la fórmula general 1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

La presente invención se refiere a nuevas combinaciones farmacológicas que, junto a 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, contienen, como otro principio activo, una sal de tiotropio 2, encontrándose la relación molar del principio activo 1 a 2 en un intervalo de 1:1 a 10:1.

En las combinaciones farmacológicas según la invención, el compuesto 1 puede estar contenido en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos. En este caso, se prefieren especialmente aquellas combinaciones farmacológicas, en las que están contenidos uno o varios, preferentemente un compuesto de la fórmula 1 en forma de los compuestos enantioméricamente puros, preferentemente en forma de los enantiómeros R. Procedimientos para la separación de racematos en los correspondientes enantiómeros son conocidos en el estado de la técnica y se pueden aplicar para obtener los enantiómeros R o S enantioméricamente puros del compuesto 1 de una manera análoga. Otro aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones farmacológicas que contienen el compuesto 1 previamente mencionado en forma de las sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos, así como eventualmente en forma de solvatos y/o hidratos.

Eventualmente, el anticolinérgico 2 previamente mencionado presenta centros de carbonos quirales. En este caso, las combinaciones farmacológicas de acuerdo con la invención contienen a 2 en forma de los enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o racematos, pasando preferiblemente a emplearse un anticolinérgico puro en cuanto a los enantiómeros.

En la sal 2 previamente mencionada, el catión tiotropio representa los componentes farmacológicamente activos. Se hace una referencia explícita al catión previamente mencionado por medio del signo de referencia 2'. Cada referencia a 2 incluye, por naturaleza, una referencia a 2'.

Por la sal 2 se entiende, según la invención, un compuesto que, además del catión tiotropio (2'), contiene como ion conjugado (anión) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, en donde se prefieren cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato como iones conjugados. De todas las sales se prefieren particularmente los cloruros, bromuros, yoduros y metansulfonatos. De particular importancia es el bromuro de tiotropio (2).

Las sales previamente mencionadas pueden existir en las combinaciones farmacológicas según la invención eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos, con preferencia en forma de sus hidratos. En el caso del bromuro de tiotropio, las combinaciones farmacológicas lo contienen preferentemente en forma del monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, el cual es conocido del documento WO 02/30928. Si se utiliza el bromuro de tiotropio en las combinaciones farmacológicas según la invención en forma anhidra, entonces se emplea preferentemente el bromuro de tiotropio cristalino anhidro que se conoce del documento WO 03/000265.

Se prefiere particularmente según la invención una relación molar del principio activo 1 al principio activo 2 de 1:1 a 10:1, con preferencia 3:1 a 10:1, en especial 5:1 a

10:1. Intervalos preferidos para combinaciones farmacológicas según la invención del compuesto de la fórmula 1 con los 2 presentan las relaciones molares detalladas en la Tabla 1:

Tabla 1

1 1,0:1 1,5:1 2 1,6:1 2,0:1 3 2,1:1 2,5:1 4 2,6:1 3,0:1 5 3,1:1 3,5:1 6 3,6:1 4,0:1 7 4,1:1 4,5:1 8 4,6:1 5,0:1 9 5,1:1 5,5:1 10 5,6:1 6,0:1 11 6,1:1 6,5:1 12 6,6:1 7,0:1 13 7,1:1 7,5:1 14 7,6:1 8,0:1 15 8,1:1 8,5:1 16 8,6:1 9,0:1 17 9,1:1 9,5:1 18 9,6:1 10,0:1

En una variante de especial preferencia de la invención, las formulaciones farmacéuticas para inhalación de las combinaciones farmacológicas según la 5 invención, referido a 10 µg del bromuro de 2 en forma de su monohidrato, contienen las siguientes cantidades del principio activo 1 en forma de su hidrocloruro: 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3,...

1. Combinaciones farmacológicas que, junto a 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, contienen, como otro principio activo, una sal de tiotropio 2, encontrándose la relación molar del principio activo 1 a 2 en un intervalo de 1:1 a 10:1.

2. Combinaciones farmacológicas según la reivindicación 1, las cuales contienen el compuesto 1 en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos.

3. Combinaciones farmacológicas según una de las reivindicaciones 1 ó 2, las cuales contienen el compuesto 1 en forma de las sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos, así como eventualmente en forma de los solvatos y/o hidratos.

4. Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, contienen un vehículo farmacéuticamente tolerable.

5. Combinación farmacológica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está en forma de una forma de administración apropiada para inhalación.

6. Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque se trata de una forma de administración seleccionada del grupo de polvos para inhalación, aerosoles dosificadores con contenido de gas propelente y soluciones o suspensiones para inhalación sin gas propelente.

7. Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque la forma de administración es un polvo para inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos apropiados, seleccionados del grupo compuesto por monosacáridos, disacáridos, oligo-y polisacáridos, polialcoholes, sales o mezclas de estos coadyuvantes entre sí.

8. Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque la forma de administración es un aerosol para inhalación que contiene 1 y 2 en forma disuelta o dispersa.

9. Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque el aerosol para inhalación contiene como gas propelente hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano o hidrocarburos halogenados tales como derivados clorados y/o fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.

10. Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque en el caso de la forma de administración se trata de una solución

o suspensión para inhalación sin gas propelente que contiene como disolventes agua, etanol o una mezcla de agua y etanol.

11. Uso de una combinación de medicamentos según una de las reivindicaciones 1 a 10 para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, para la inhibición de dolores de aparición temprana en la ayuda del parto (tocolisis), para la recuperación del ritmo sinuidal del corazón en el caso de bloqueo atrioventricular, para evitar trastornos bradicárdicos del ritmo del corazón (agente antiarrítmico), para la terapia del choque circulatorio (ensanchamiento de los vasos y aumento del tiempo-volumen del corazón), así como para el tratamiento de prurito e inflamaciones de la piel.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias que están seleccionadas del grupo compuesto por enfermedades pulmonares obstructivas de génesis diversa, enfisemas pulmonares de génesis diversa, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis quística, bronquitis de génesis diversa, bronquiectasias, ARDS (adult respiratory distress syndrom - síndrome de distrés respiratorio del adulto) y todas las formas del edema pulmonar.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas que están seleccionadas del grupo compuesto por asma bronquial, asma pediátrica, asma grave, ataque agudo de asma, bronquitis crónica y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), en donde el uso se prefiere especialmente según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial y EPOC.