Una combinación de donepezil o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

y (i) fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina o escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (ii) milnacipran, un enantiómero del mismo, un diastereómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un enantiómero de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un diastereómero de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de depresión mayor

Campo Técnico

La invención se refiere a una nueva combinación de compuestos que actúa en el sistema nervioso central y que puede usarse como un antidepresivo. La invención también se refiere al uso de la combinación o composición antidepresiva, en un procedimiento para el tratamiento de la depresión.

Técnica Anterior

Los trastornos anímicos incluyen un grupo de diversas enfermedades. La "depresión (o estado depresivo)" se clasifica como un trastorno anímico y es la enfermedad mental más común. Tiende a aumentar cada año debido a cambios en los entornos sociales y se está convirtiendo en un gran problema social no sólo en Japón sino también en el extranjero. No se ha establecido ningún procedimiento terapéutico uniforme y definitivo para la depresión porque existen ambigüedades en los mecanismos de acción que causan depresión y en las causas de la aparición de la depresión.

Entre los procedimientos terapéuticos actualmente disponibles, se cree que la terapia con fármacos es la más eficaz y, debido a la posibilidad de eficacia uniforme y mejora en un corto periodo de tiempo, se han realizado muchos estudios para el desarrollo de antidepresivos. Con respecto al mecanismo de acción de la depresión, la concentración de neurotransmisores de monoamina, tales como serotonina y noradrenalina (norepinefrina), disminuye en la hendidura sináptica que es el lugar de la neurotransmisión entre neuronas en el cerebro. Coppen, British J. Psychiatry, 113: 1237-1264 (1967). Los neurotransmisores de monoamina se liberan desde la terminal axónica presináptica de las neuronas en la hendidura sináptica y se unen específicamente a un receptor existente en las dendritas postsinápticas de otra neurona por lo que contribuyen a la transmisión de señal entre neuronas. Los neurotransmisores de monoamina liberados se someten a recaptación de la hendidura sináptica por un transportador existente en la terminal axónica presináptica y una parte de los neurotransmisores se descomponen por monoamina oxidasa mientras que otra parte de los neurotransmisores se someten a la captación en las vesículas sinápticas y de nuevo se liberan a la hendidura sináptica.

Los primeros antidepresivos fueron tricíclicos y tetracíclicos y se usaron basándose en el hallazgo de que la concentración de neurotransmisores de monoamina, tales como serotonina y noradrenalina, (norepinefrina), en la hendidura sináptica disminuye en la depresión. Los antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos se unen a un transportador de neurotransmisores existentes en las terminales axónicas presinápticas para inhibir la acción de recaptación de los neurotransmisores en el transportador, después de lo cual aumenta la concentración de los neurotransmisores liberados en la hendidura sináptica. Sin embargo, no solo se unen a transportadores de neurotransmisores tales como serotonina y noradrenalina, sino también a otros receptores, por ejemplo, receptores de acetilcolina de tipo muscarina, receptores de histamina H1, receptores de α1α2 adrenalina, existentes en las dendritas postsinápticas, que causan diversos efectos secundarios inducidos por las acciones antagónicas hacia los otros receptores.

Con objeto de evitar los efectos secundarios de compuestos tricíclicos y tetracíclicos, se desarrollaron inhibidores de monoamina oxidasa (IMAO). Los inhibidores de monoamina oxidasa inhiben irreversiblemente la monoamina oxidasa que descompone y metaboliza los transmisores de información que están sometidos a recaptación en las terminales axónicas presinápticas y agrupan la transmisión de la información hacia las terminales axónicas presinápticas sin metabolizarla, dando como resultado un aumento de la concentración de monoamina de la hendidura sináptica. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos, los inhibidores de monoamina oxidasa no se unen a receptores de acetilcolina de tipo muscarina, receptores de histamina H1 ni receptores de α1α2 adrenalina. Sin embargo, hasta que se biosintetiza nueva monoamina oxidasa, la monoamina no se metaboliza sino que se agrupa en las terminales axónicas presinápticas. Cuando un paciente ingiere alimentos que contienen tiramina, que induce excesivamente monoamina, (por ejemplo, particularmente noradrenalina), pueden producirse graves efectos secundarios tales como hipertensión repentina.

Las sustancias que se han desarrollado para reducir los efectos secundarios causados por antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos y por inhibidores de monoamina oxidasa son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) que inhiben selectivamente la recaptación de serotonina y noradrenalina. Como sus nombres indican, la recaptación de serotonina y noradrenalina de la hendidura sináptica por las terminales axónicas presinápticas se inhibe de una manera selectiva de serotonina y/o noradrenalina por lo cual no produce efectos secundarios tales como acciones antagónicas para otros receptores

o una liberación excesiva de monoamina.

En todo el mundo los ISRS se han reconocido como antidepresivos que son más eficaces y tienen pocos efectos secundarios. Sin embargo, compuestos clasificados como ISRS tienen poca similitud y/o características comunes en vista de sus estructuras químicas. Además, existen muchos casos en los que incluso si un compuesto clasificado como un ISRS tiene eficacia, otro ISRS puede no tener eficacia. Por consiguiente, existe una necesidad en aumento de fármacos que puedan tratar eficazmente la depresión de manera continua y prevista.

Existen muchos casos en los que los IRSN, tales como milnacipran y duloxetina, no muestran eficacia. Por consiguiente, existe una necesidad en aumento de fármacos que puedan tratar la depresión de manera continua y prevista.

Se ha creído que la "depresión" era un "trastorno emocional" cuyas características más notables son la pérdida de alegría y de voluntad y también se ha creído que la disminución de la actividad, disminución de la capacidad de procesamiento, trastornos somáticos y similares que acompañan a la depresión, se inducen como resultado del trastorno emocional. De hecho, en la terapia con fármacos para la depresión, se hace énfasis sobre un aumento o disminución selectivo de serotonina y/o noradrenalina de la hendidura sináptica que se piensa que está estrechamente relacionado con la emoción y se han realizado intentos para proporcionar fármacos que tengan mejores acciones antidepresivas que los anteriores mediante la combinación de dos o más antidepresivos que actúan sobre la serotonina y/o la noradrenalina.

Hasta ahora en el tratamiento de la depresión, no se habían usado inhibidores de colinesterasa, tales como donepezil, rivastigmina, tacrina, galantamina, metrifonato, neostigmina y fisostigmina.

En el documento WO 2005/051297, se describen procedimientos que utilizan una combinación de uno o más inhibidores de colinesterasa y uno o más antidepresivos para conseguir una pérdida de peso deseable en un individuo con sobrepeso u obeso. Dichos procedimientos se especifican también como aplicables en individuos obesos o con sobrepeso adicionalmente con un diagnóstico de depresión y que padecen depresión.

En el documento WO 2005/079784, se describe el uso de un inhibidor de colinesterasa que aumenta la terapia antidepresiva de depresión vascular mediante, por ejemplo, los ISRS e IRSN. La depresión vascular se produce por lesión vascular en estructuras frontosubcorticales. Por lo tanto, esto representa un trastorno afectivo causado por enfermedades médicas que incluyen enfermedades orgánicas cerebrales tales como enfermedad cerebrovascular y tumor cerebral y por lo tanto tiene que diferenciarse de depresión como ha descrito anteriormente en el presente documento.

Divulgación de la Invención

Un objeto de la invención es proporcionar una nueva composición o combinación para su uso en el tratamiento de depresión, particularmente depresión mayor. Otro objeto de la invención es proporcionar el uso de una nueva combinación de fármacos en un procedimiento para tratar la depresión, particularmente depresión mayor.

Los inventores han prestado atención a su idea de que un inhibidor de colinesterasa usado como un agente terapéutico para la enfermedad de Alzheimer puede conseguir una acción antídoto eficaz para la depresión. Como resultado, se ha descubierto inesperadamente que cuando un inhibidor de colinesterasa se combina... [Seguir leyendo]

1. Una combinación de donepezil o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(i) fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina o escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o

(ii) milnacipran, un enantiómero del mismo, un diastereómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un enantiómero de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un diastereómero de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de depresión mayor.

2. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que (i) o (ii) se administra durante un periodo de tiempo (A) que varía de una a cuatro semanas, (B) de cuatro a seis semanas o (C) de seis a noventa semana a partir de la primera administración de la misma después del primer diagnóstico de depresión; y posteriormente donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra (a) de una a cuatro semanas, (b) de cuatro a seis semanas o (c) de seis a noventa semanas a partir de la primera administración de (i) o

(ii) después del primer diagnóstico de depresión.

3. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que (1) la administración de donepezil o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es discontinua o la dosificación de donepezil o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se reduce entre varios días y cuatro semanas y por consiguiente (2) el donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se readministra y/o la dosificación de donepezil o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se aumenta.

4. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el donepezil o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo e (i) o (ii) se administran al paciente como (1) composiciones farmacéuticas individuales; o como (2) una composición farmacéutica única que comprende a la vez donepezil o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo e (i) o (ii).

5. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de donepezil es clorhidrato de donepezil.

6. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que (i) es clorhidrato de fluoxetina, maleato de fluvoxamina, clorhidrato de paroxetina o clorhidrato de sertralina.

7. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que (ii) es clorhidrato de milnacipran.

8. Una composición farmacéutica que comprende donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(i) fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina o escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o

(ii) milnacipran, un enantiómero del mismo, un diastereómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un enantiómero de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un diastereómero de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de depresión mayor.

9. Un kit que comprende una primera composición que comprende donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una segunda composición que comprende

(i) fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina o escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o

(ii) milnacipran, un enantiómero del mismo, un diastereómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un enantiómero de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un diastereómero de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de depresión mayor.

10. El uso de donepezil o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con al menos uno de

(i) fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina o escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (ii) milnacipran, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión mayor.