Nucleósidos modificados para el tratamiento de infecciones por Leishmania.

Compuestos derivados de nucleósidos y su uso para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por Leishmania. Además la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos

Nucleósidos modificados para el tratamiento de infecciones por Leishmania.

La presente invención se refiere a compuestos derivados de nucleósidos, su uso para el tratamiento de infecciones por Leishmania, además de las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

Estado de la técnica anterior

Los parásitos del género Leishmania deben su nombre a W.B. Leishman, quién desarrolló las primeras técnicas de detección de los parásitos en 1901. Este parásito es el causante de la leishmaniasis, una enfermedad presente en 22 países de América y 66 naciones del viejo mundo, con especial incidencia en Asia Sur-oriental, África Oriental y Brasil. En Europa es posible encontrar casos de infección en humanos en 16 países, entre los cuales destacan Francia, Italia, Grecia, Malta, España y Portugal. La enfermedad presenta diversas manifestaciones que, en su mayoría, dependen de la especie causante de la infección. La mayor parte de los casos corresponden a la forma cutánea, que afecta a la piel de los pacientes, siendo responsable de severas desfiguraciones. Sin embargo, los casos más relevantes desde el punto de vista de la salud corresponden a la forma visceral de la enfermedad (LV), que causa miles de muertes al año.

Aproximadamente el 60% de los casos de LV, también conocida como Kala azar, ocurren en el subcontinente indio (Bangladesh, India y Nepal), principalmente entre la población más pobre de las áreas rurales. El resto de los casos se localizan en África oriental (Etiopía, Kenia y Sudán) y en Brasil. La LV es causada por dos especies diferentes, L. donovani y L. infantum, cada una de ellas con una distribución geográfica propia. L. infantum infecta principalmente a niños e individuos inmuno-suprimidos, mientras que L. donovani infecta a individuos de todas las edades. Se estima que cada año se producen unas 50.000 muertes a causa de esta enfermedad y se registran 500.000 nuevos casos. Entre las enfermedades causadas por parásitos, esta tasa de muerte es sólo superada por la malaria.

El perro es el principal reservorio de las especies causantes de LV. Existen evidencias que demuestran una disminución de la incidencia de la enfermedad, tanto en perros como en niños, como consecuencia de un amplio análisis serológico de la población de perros y la posterior eliminación de los animales infectados. Sin embargo, esta estrategia de control es considerada como poco aceptable y serían deseables otras medidas conducentes al control de la enfermedad en éstos animales. Datos recientes muestran una incidencia muy elevada de la infección en perros domésticos de los países de la cuenca mediterránea, considerándose de hecho una de las enfermedades más frecuentes y letales entre estos animales (Solano-Gallego, L., P. Morell, et al. 2001. J Clin Microbiol 39: 560-3).

El tratamiento de la LV está basado en el empleo de fármacos anti-leishmania y en un agresivo control de cualquier infección bacteriana o parasitaria concomitante, de posibles anemias, hipovolemia y malnutrición. Los antimoniales pentavalentes estibogluconato sódico y antimoniato de meglumina han constituido la primera línea de tratamiento en muchas áreas del planeta durante más de 70 años. Los antimoniales son fármacos tóxicos con frecuentes efectos adversos tales como arritmias cardíacas, y pancreatitis agudas. Los pacientes con edades menores de 2 años o superiores a los 45 con la enfermedad avanzada y/o con malnutrición severa presentan un elevado riesgo de muerte durante la terapia con antimoniales como consecuencia de su elevada citotoxicidad, lentitud de acción y/o complicaciones de la enfermedad (Chappuis, F., S. Sundar, et al. 2007. Nat Rev Microbiol 5(11): 873-82).

El tratamiento con Anfotericina B convencional ha reemplazado a los antimoniales en el tratamiento de la LV en algunas áreas, en las que la tasa de fallo de los antimoniales supera el 60%. Fiebre, escalofríos y rigor son efectos casi universales del tratamiento con Anfotericina B convencional y no es extraño encontrar efectos adversos con grave riesgo para la vida como la caída de la concentración de potasio en sangre, nefrotoxicidad e incluso choques anafilácticos tras la primera dosis. Además, este fármaco es costoso y su régimen de administración es complicado (15 infusiones lentas en días alternos) (Chappuis, F., S. Sundar, et al. 2007. Nat Rev Microbiol 5(11): 873-82).

A pesar de la existencia de algunas alternativas a estos tratamientos, como es el caso de la anfotericina B liposomal, la miltefosina (un fármaco originalmente desarrollado como anti-tumoral), la paramomicina (antibiótico aminoglicósidico), y la Sitamaquina (8-aminoquinolina), existe todavía una gran necesidad de avanzar en la investigación y desarrollo de nuevos fármacos que mejoren el repertorio de estrategias disponibles para el control de la enfermedad.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un grupo de moléculas con capacidad de inhibición del crecimiento del parásito, Leishmania, que constituye una nueva herramienta con importancia tanto desde el punto de vista médico como veterinario.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) (a partir de ahora compuestos de la invención):

donde:

Z se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, halógeno, alquilo (C₁-C₄), éster (-COOR_b) o amida (-CONH₂ ó -CONHR_d);

W es CH ó nitrógeno (N);

Y es un hidrógeno (H) o alquilo (C₁-C₄);

X se selecciona de entre O, NH ó S;

R₁ es una base nitrogenada.

R₂ es un grupo éster (-OCOR_c);

R₃ se selecciona de entre hidrógeno (H), hidroxilo (OH) o alcoxilo (-OR_a);

Por "halógeno" se entiende en la presente invención a un átomo de bromo, cloro, yodo o flúor.

El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo ó sec-butilo. Preferiblemente el grupo alquilo es un metilo.

El término "alcoxilo" se refiere en la presente invención a un grupo de fórmula -OR_a en la que R_a es un alquilo (C₁-C₄), por ejemplo, pero sin limitarse a metoxilo, etoxilo ó propoxilo. Preferiblemente es un grupo metoxilo.

Por "base nitrogenada" se entiende en la presente invención a los compuestos orgánicos cíclicos, que incluyen dos o más átomos de nitrógeno. Preferiblemente las bases nitrogenadas se seleccionan de entre púricas o pirimidínicas, si es purina se unen a través del N9 y si es pirimidina se une a través del N1. Más preferiblemente las bases nitrogenadas se seleccionan del grupo que comprende timin-1-il, uracil-1-il, citosin-1-il, hipoxantin-9-il, adenin-9-il ó guanin-9-il. Aún más preferiblemente la base nitrogenada es timina.

El término "éster" se refiere en la presente invención a un grupo de fórmula -OCOR_b ó de fórmula -OCOR_c. Cuando Z es un éster, R_b es un hidrógeno o un grupo alquilo (C₁-C₄) tal y como se ha descrito anteriormente. Cuando R₂ es un éster R_c es un grupo alquilo, lineal o ramificado y/o sustituido por un grupo amino. Preferiblemente es cualquier aminoácido libre (como por ejemplo, pero sin limitarse a valina, alanina o isoleucina) o protegido, como por ejemplo, pero sin limitarse a los grupos t-butoxicarbonilo, fenilxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Más preferiblemente R₂ se selecciona de los siguientes grupos:

R₂ puede ser también de fórmula -OCOCH₂CH₂COOCH₂CH₂O-R_e, donde R_e es un grupo, aminoácidos libres o protegidos, como los descritos anteriormente. R₂ puede contener un aminoácido como espaciador y una valina en la posición distal... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I):

donde:

Z se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, halógeno, alquilo (C₁-C₄), éster o amida;

W es CH o N;

Y es hidrógeno o un grupo alquilo (C₁-C₄);

X se selecciona de la lista que comprende O, NH ó S;

R₁ es una base nitrogenada;

R₂ es un grupo éster; y

R₃ se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, hidroxilo o alcoxilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde Z y/ó Y son hidrógeno.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde W es el grupo CH.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R₁ se selecciona de la lista que comprende timina, uracilo, citosina, guanina, adenina o hipoxantina.

5. Compuesto según la reivindicación 4, donde R₁ es timina.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R₃ es hidrógeno.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R₂ es un aminoácido, libre o protegido.

8. Compuesto según la reivindicación 7, donde el aminoácido es valil, alanil o isoleucil.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde X es O.

10. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula:

(S)-3'-O-[N-(Fluorenilmetoxicarbonil)valil]-5'-O-tritiltimidina;

3'-O-L-Valil-5'-O-tritiltimidina; o

Ácido 4-[(2R,3S,5R)-5-(timin-1-il)-2-(tritiloximetil)tetrahidrofuran-3-iloxi]-4-oxobutanoico;

[(2R,3S,5R)-5-(Timin-1-il)-2-(tritiloximetil)tetrahidrofuran-3-il]succinato de 2-hidroxietilo;

[(2R,3S,5R)-5-(Timin-1-il)-2-(tritiloximetil)tetrahidrofuran-3-il]succinato de 2-[(S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-3-metilbutanoiloxi]etilo; ó

[(2R,3S,5R)-5-(Timin-1-il)-2-(tritiloximetil)tetrahidrofuran-3-il]succinato de 2-[(S)-2-amino-3-metilbutanoiloxi]etilo.

11. Uso del compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la elaboración de una composición farmacéutica.

12. Uso del compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por Leishmania.

13. Uso del compuesto según la reivindicación anterior, para el tratamiento en humanos o animales.

14. Composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula general (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación anterior, que además comprende otro principio activo.