MÉTODOS PARA LA ESTRATIFICACIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA.

Método para clasificar la insuficiencia cardiaca en un sujeto según las clases I,

II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA) que comprende a) la determinación de la cantidad del péptido natriurético cerebral (BNP) maduro de 32 aminoácidos en una muestra de orina de dicho sujeto; y b) clasificar si el sujeto padece de insuficiencia cardiaca de acuerdo con las clases I, II, III, o IV de la NYHA en base a la cantidad del BNP maduro de 32 aminoácidos determinado en el paso a), en el que i. una cantidad de 0,8 a 2,4 pg/ml clasifica al sujeto en la clase I de la NYHA, ii. una cantidad de 2,5 a 3,9 pg/ml clasifica al sujeto en la clase II de la NYHA, iii. una cantidad de 4,0 a 12,0 pg/ml clasifica al sujeto en la clase III de la NYHA, y iv. una cantidad superior a 12,0 pg/ml clasifica al sujeto en la clase IV de la NYHA

Esta invención está relacionada con métodos para clasificar la insuficiencia cardiaca de un sujeto en las clases NYNA I, II, III y IV, en base a la cantidad de péptido natriurético cerebral (BNP) en una muestra de orina. Además, la presente invención incluye métodos para predecir si un sujeto se encuentra en riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca acompañada de incidentes cardiovasculares en base a la cantidades de BNP en una muestra de orina.

Un objetivo de la medicina moderna es proporcionar pautas de tratamiento personalizadas o individualizadas. Éstas son pautas de tratamiento que tienen en cuenta las necesidades o riesgos personales del paciente. Un riesgo particularmente importante es la presencia de una complicación cardiovascular, en particular una complicación cardiovascular no identificada. Las complicaciones cardiovasculares, en particular las enfermedades cardiacas, son la primera causa de morbilidad y mortalidad en el mundo occidental. Las complicaciones cardiovasculares pueden permanecer asintomáticas durante largos periodos de tiempo. En consecuencia, el diagnóstico fiable de la presencia de una complicación cardiovascular es más dificultoso y propenso a errores de lo que generalmente se cree (Svendstrup Nielsen, L., et al. (2003). N-terminal pro-brain natriuretic peptide

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for discriminating between cardiac and non-cardiac dyspnoea. The European Jounal of Heart Failure).

Se sabe que los péptidos natriuréticos son marcadores moleculares de la progresión de la enfermedad cardiovascular. La patente WO 02/083913 describe que el péptido natriurético cerebral (BNP) y las variantes del mismo en la sangre pueden utilizarse para predecir la morbilidad y mortalidad a medio plazo en pacientes que ya sufren de insuficiencia cardiaca. En un intento de diagnosticar enfermedades vasculares, en particular la isquemia miocárdica, la patente WO 02/089657 también describe varios marcadores biológicos sanguíneos que pueden utilizarse como indicado-res de pronóstico para dichas enfermedades y trastornos una vez se encuentran diagnosticados. Entre otros, el BNP se menciona como un marcador biológico apropiado. Además Hutfless et al. han demostrado que, en base a la cantidad sanguínea de BNP del paciente tras la cirugía cardiaca, puede predecirse la morbilidad o la mortalidad en un periodo de 30 días después de dicha cirugía (Hutfless 2004, Utility of B-type natriuretic peptide in predicting postoperative complications and outcomes in patients undergoing heart surgery. J Am Coll Cardiol 43: 1873-9). No obstante, los resultados del estudio no fueron altamente significativos, según los autores. Sin embargo, el uso de péptidos natriuréticos como marcadores diagnósticos había sido puesto en entredicho anteriormente dada la dependencia del nivel de estos péptidos en varios fluidos corporales, incluyendo la orina, de una adecuada función renal (McCullough 2003. B

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Type Natriuretic Peptides: A Diagnostic Breakthrough for Clinicians. Reviews in Cardiovascular Medicine 4: 72-80.).

Wu y sus colaboradores dan a conocer un método para medir la cantidad de BNP en muestras de plasma procedentes de pacientes y valorar las clasificaciones NYHA de estos pacientes en base a las cantidades de BNP medidas (ver Figura 3). El análisis puede utilizarse para evaluar la gravedad de la insuficiencia cardiaca debido al aumento proporcional de las concentraciones de BNP a más del doble cuando la gravedad de la insuficiencia cardiaca aumenta de la clase NYHA I a II, de la clase II a la III, y de la clase III a la IV (Alan H.B. Wu, et. al., Clinical Chemistry, 2004, Vol. 50(5) Págs. 867-873).

La patente WO 03/087819 A revela un método para predecir enfermedades cardiacas, tales como la insuficiencia cardiaca congestiva mediante la determinación de los niveles de un precursor del BNP o de fragmentos de éste, tales como el extremo N-terminal del proBNP1-21 en una muestra como la orina.

Un inconveniente de los métodos anteriormente conocidos es que generalmente requieren la evaluación de los resultados por parte de un cardiólogo especializado o sólo pueden aplicarse tras un incidente cardiaco tal como una cirugía cardiaca previa. Además, la fiabilidad de los medios y métodos descritos con fines diagnósticos, en particular para las formas de insuficiencia cardiaca menos grave, es cuestionable a causa de las incertidumbres mencionadas con anterioridad.

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Por lo tanto, existe desde hace tiempo una clara necesidad de medios y métodos para diagnosticar la insuficiencia cardiaca en pacientes en los que aún no se han identificado enfermedades cardiovasculares o que aún no se han sometido a cirugía cardiaca. Además, los medios y los métodos deben permitir un diagnóstico rápido y fiable. Específicamente, deben permitir el diagnostico de la insuficiencia cardiaca por un doctor en medicina general y no sólo por un cardiólogo o un clínico especialista.

Por lo tanto, el problema técnico subyacente a la presente invención es la provisión de métodos para cumplir con las necesidades anteriormente citadas. Los métodos deberán, al mismo tiempo, evitar las desventajas de los métodos previamente conocidos mencionados anteriormente. El problema técnico se soluciona en las realizaciones descritas en las reivindicaciones y a continuación en este mismo apartado.

De acuerdo con esto, la presente solicitud describe un método para el diagnóstico de la insuficiencia cardiaca en un sujeto que consiste en

a) determinar la cantidad de péptido natriurético cerebral (BNP) en una muestra de orina de dicho sujeto; y

b) diagnosticar si el sujeto padece insuficiencia cardiaca en base a la cantidad de BNP determinada en el paso a).

El método para el diagnóstico es, preferiblemente, un método in vitro. El paso b) mencionado anteriormente, preferiblemente, incluye una correlación entre la cantidad determinada en el paso a) y un estándar de referencia o va

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rios estándares de referencia, como se describe detalladamente más adelante. Puede además comprender el procesamiento de los datos brutos de la correlación para obtener un resultado diagnóstico que no necesite una posterior interpretación por un médico especialista. Preferiblemente, en los pasos a) y/o b), existirá una asistencia mediante auto-matización total o parcial, por ejemplo, mediante un programa de ordenador adecuado para la correlación y/o procesado de los datos o un equipo robótico y sensible para la determinación de la cantidad en el paso a).

El término "diagnóstico" tal como se utiliza aquí se refiere a la valoración de la probabilidad con la que un sujeto padece o padecerá insuficiencia cardiaca. Como entenderán los expertos en la materia, generalmente no se pretende que tal valoración sea correcta en el 100% de los sujetos a diagnosticar. El término, no obstante, requiere que en una porción estadísticamente significativa de los sujetos pueda diagnosticarse que sufren de insuficiencia cardiaca o que están en riesgo de padecer insuficiencia cardiaca en el futuro. Un experto en la materia puede determinar si una porción es estadísticamente significativa sin más preámbulos mediante el uso de varias y conocidas herramientas de evaluación estadística, por ejemplo, la determinación de los intervalos de confianza, la determinación del valor p, el test T de Student, el test de Mann-Whitney, etc. Pueden encontrarse los detalles en Dowdy y Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983. Los intervalos de confianza preferibles son de

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como mínimo el 90%, como mínimo el 95%, como mínimo el 97%

o como mínimo el 99%. Los valores p son, preferiblemente de 0,1, 0,05, 0,01, 0,005 o 0,0001.

El diagnóstico incluye la monitorización, la confirmación, la subclasificación y la predicción de enfermedad relevante, sus síntomas o sus riesgos. La monitorización se refiere a realizar un seguimiento de una enfermedad ya diagnosticada, o una complicación, por ejemplo analizar la progresión de la enfermedad o la influencia de un tratamiento particular en la progresión de la enfermedad o la complicación. La confirmación se refiere a reforzar y consolidar un diagnóstico ya realizado mediante el uso de otros indicadores o marcadores. La subclasificación se refiere a una mejor definición del diagnóstico de acuerdo con las diferentes subclases de la enfermedad diagnosticada, por ejemplo definirlo acorde a una forma leve...

1. Método para clasificar la insuficiencia cardiaca en un sujeto según las clases I, II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA) que comprende

a) la determinación de la cantidad del péptido natriurético cerebral (BNP) maduro de 32 aminoácidos en una muestra de orina de dicho sujeto; y

b) clasificar si el sujeto padece de insuficiencia cardiaca de acuerdo con las clases I, II, III, o IV de la NYHA en base a la cantidad del BNP maduro de 32 aminoácidos determinado en el paso a), en el que

i. una cantidad de 0,8 a 2,4 pg/ml clasifica al sujeto en la clase I de la NYHA,

ii. una cantidad de 2,5 a 3,9 pg/ml clasifica al sujeto en la clase II de la NYHA,

iii. una cantidad de 4,0 a 12,0 pg/ml clasifica al sujeto en la clase III de la NYHA, y

iv. una cantidad superior a 12,0 pg/ml clasifica al sujeto en la clase IV de la NYHA.

2. Método para predecir si un sujeto está en riesgo de desarrollar accidentes cardiovasculares acompañados de insuficiencia cardiaca que comprende

a) la determinación de la cantidad del BNP maduro de 32 aminoácidos en una muestra de orina de dicho sujeto; y

b) la predicción de si un sujeto está en riesgo de desarrollar accidentes cardiovasculares acompañados de insuficiencia cardiaca en base a la cantidad de BNP maduro de 32 aminoácidos determinado en el paso a); en el que una

cantidad de BNP de al menos 2,67 pg/ml es indicativa de un incremento de riesgo de desarrollar accidentes cardiovasculares.

3. El método de la reivindicación 2, en el que dicho riesgo de desarrollar accidentes cardiovasculares acompañados de insuficiencia cardiaca está relacionado con un periodo pronóstico de 12 meses.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2 a

3, en el que dicha insuficiencia cardiaca es insuficiencia 10 cardiaca de acuerdo con las clases I, II o III de la NYHA.

5. El método de cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha insuficiencia cardiaca es una insuficiencia cardiaca crónica.

6. El método de cualquiera de la reivindicaciones 1 a 15 5, en el que dicho sujeto es un humano.

7. La utilización del BNP maduro de 32 aminoácidos en una muestra de orina de un sujeto para la clasificación de la insuficiencia cardiaca en las clases I, II, III o IV de la NYHA. 8. La utilización del BNP maduro de 32 aminoácidos en una muestra de orina de un sujeto para predecir si dicho sujeto está en riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca.