Proceso para reducir la cantidad de cetona α, ß-insaturada en una composición analgésica opioide,

que comprende hidrogenar una composición analgésica opioide de partida que tiene una impureza de cetona α, ß-insaturada con diimida, un progenitor de diimida, o una combinación de los mismos en un disolvente adecuado, para producir una composición analgésica opioide resultante que tiene un nivel de cetona α, ßinsaturada inferior al de la composición de partida, en donde el analgésico opioide es un compuesto de fórmula (III): en donde R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; (C3-6)cicloalquil(C1- 3)alquilo; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1- 8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano; R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalcoxi; 2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano; R2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; oxo; hidroxilo; C1-8alquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalquilo; C3-6 cicloalcoxi; y R4 es hidrógeno; hidroxilo; alcoxi; C1-8alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1- 8alquilo, hidroxilo, ciano, nitro y dialquilamino; cada R8 es independientemente hidrógeno, un C1-4alquilo, un C3-6cicloalquilo, fenilo o bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un proceso para reducir la cantidad de cetonas α, β-insaturadas en preparaciones opioides.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5

Los agonistas opioides ejercen un efecto agonista en receptores opioides saturables, específicos, en el CNS (CNS = sistema nervioso central) y en otros tejidos. En el hombre, los agonistas opioides pueden producir cualquiera de entre una variedad de efectos, incluyendo la analgesia.

La tebaína, un compuesto derivado del opio, a pesar de no tener aplicación médica en sí misma, es útil como material de partida en esquemas de síntesis para la producción de muchos agonistas opioides, por ejemplo 10 oxicodona. En otros esquemas, se puede utilizar codeína como material de partida para la producción de muchos opioides. Las cetonas α, β-insaturadas son un precursor del analgésico opioide en muchas rutas de síntesis. Por ejemplo, la 14-hidroxicodeinona es un precursor de la oxicodona. En consecuencia, en composiciones de analgésicos opioides hay presente como impureza una cantidad de cetona α, β-insaturada.

Por ejemplo en la Patente U.S. Nº 3.894.026 y en la Patente U.S. Nº 4.045.440 se ha informado sobre 15 métodos para producir tebaína o derivados de opio 14-hidroxisustituidos.

En el documento EP 0889045, en la Patente U.S. Nº 6.008.355 y en J. Am. Chem. Soc., 1051, 73, 4001 (Findlay) se ha informado sobre la oxidación de codeína en codeinona, lo cual constituye una etapa inicial en la síntesis de derivados del opio.

En la Patente U.S. Nº 6.008.355 y en Tetrahedron 55, 1999 (Coop y Rice) se ha informado sobre la reacción 20 de codeinona para su transformación en cetona insaturada.

En Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice) y en el documento EP 0889045 se ha informado sobre la metilación de codeinona en tebaína.

La Patente U.S. Nº 6.177.567 describe la hidrogenación de cetona insaturada en oxicodona mediante reducción con difenilsilano y Pd(Ph3P)/ZnCl2 ó con hipofosfito sódico conjuntamente con un catalizador de Pd/C en 25 ácido acético acuoso.

Krabnig et al. en "Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone" Arch. Pharm (1996), 329(6), (325-326), describen la hidrogenación de una solución de cetona insaturada en ácido acético glacial con un catalizador de Pd-C a 30 psi (psi = libras/pulgada2) en las condiciones que se describen.

Sigue existiendo en la técnica una necesidad continuada de proporcionar métodos mejorados para 30 hidrogenar cetonas α, β-insaturadas con el fin producir la correspondiente cetona saturada.

Todas las referencias citadas en la presente se incorporan en su totalidad a todos los efectos a título de referencia.

OBJETIVOS Y SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar un proceso para reducir el nivel 35 de impureza de cetona α, β-insaturada en una composición analgésica opioide (por ejemplo, API clorhidrato de oxicodona) (API = ingrediente farmacéutico activo).

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar un proceso para convertir una composición de cetona α, β-insaturada (por ejemplo, una composición de 14-hidroxicodeinona) en una composición correspondiente de cetona saturada (por ejemplo, una composición de oxicodona). 40

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar un proceso para reducir el nivel de cetona α, β-insaturada como impureza en una composición analgésica opioide (por ejemplo, API clorhidrato de oxicodona) mediante la hidrogenación de la composición con diimida (H-N=N-H) o con un progenitor de diimida (por ejemplo, azodicarboxilato dipotásico).

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar un proceso para convertir una 45 composición de cetona α, β-insaturada en una composición correspondiente de cetona saturada (por ejemplo convirtiendo una composición de cetona insaturada en una composición de oxicodona) mediante hidrogenación con diimida o un progenitor de diimida.

En realizaciones preferidas, el proceso de la presente invención proporciona una composición analgésica opioide que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que 25 ppm, menor que aproximadamente 15 ppm, 50

menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm.

En ciertas realizaciones, la invención está destinada a un proceso para preparar una composición analgésica opioide que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que 25 ppm, que comprende hidrogenar una composición opioide que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada mayor que 100 ppm con diimida o un progenitor de diimida para reducir la cantidad de cetona α, β-insaturada hasta un nivel menor que 25 ppm, menor que 5 aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm.

En ciertas realizaciones, la invención está destinada a un proceso para preparar una composición analgésica opioide, que comprende hidrogenar una composición de cetona α, β-insaturada con diimida o un progenitor de diimida para producir una composición analgésica opioide que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que 25 ppm, menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 10 ppm.

En todas las realizaciones que aquí se dan a conocer, la composición analgésica opioide resultante se puede hidrogenar además con diimida o un progenitor de diimida para reducir adicionalmente la cantidad de cetona α, β-insaturada.

En una realización, el material de partida es una composición analgésica opioide que comprende cetona α, β-15 insaturada en una cantidad de 100 ppm o más, y la composición analgésica opioide final tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que 25 ppm, menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm o menor que aproximadamente 5 ppm (por ejemplo, aproximadamente 2 ppm). En otra realización, el material de partida es una composición analgésica opioide que comprende cetona α, β-insaturada en una cantidad de entre 15 ppm y 25 ppm, y la composición analgésica opioide final tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que 20 aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm (por ejemplo, aproximadamente 2 ppm). En otra realización, el material de partida es una composición analgésica opioide que comprende cetona α, β-insaturada en una cantidad de entre 10 ppm y 25 ppm, y la composición analgésica opioide final tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que aproximadamente 5 ppm.

En ciertas realizaciones, el proceso comprende adicionalmente recuperar la composición analgésica opioide 25 resultante.

En ciertas realizaciones, la invención está destinada a un proceso para preparar una composición analgésica opioide, que comprende hidrogenar una composición analgésica opioide de partida que tiene una impureza de cetona α, β-insaturada, con diimida o un progenitor de diimida bajo reflujo, en donde la composición analgésica opioide resultante tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que el nivel que está presente en la composición 30 de partida.

En ciertas realizaciones, la composición analgésica opioide producida mediante el proceso de la presente invención tiene un límite inferior de 0,25 ppm, 0,5 ppm, 1 ppm, 2 ppm ó 5 ppm de cetona α, β-insaturada.

En el sentido en el que se las utiliza en la presente, las siglas "ppm" significan "partes por millón". Cuando se usan para referirse a la cetona α, β-insaturada, las siglas "ppm" significan partes por millón de cetona α, β-insaturada 35 en una muestra en particular.

Según la Solicitud Provisional U.S. cedida en común, Nº de serie 60/557.502, presentada el 30 de marzo de 2004, y según la Solicitud Provisional U.S. cedida en común, Nº de serie 60/648.629, presentada el 31 de enero de 2005, titulada "Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone and Codeinone" (= "Métodos para detectar 14-hidroxicodeinona y codeinona") se puede realizar un método...

1. Proceso para reducir la cantidad de cetona α, β-insaturada en una composición analgésica opioide, que comprende hidrogenar una composición analgésica opioide de partida que tiene una impureza de cetona α, β-insaturada con diimida, un progenitor de diimida, o una combinación de los mismos en un disolvente adecuado, para producir una composición analgésica opioide resultante que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada inferior al de la composición de partida, en donde el analgésico opioide es un compuesto de 5 fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

10

15

en donde 20

R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; (C3-6)cicloalquil(C1-3)alquilo; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;

R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalcoxi; 2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 25 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;

R2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; oxo; hidroxilo; C1-8alquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalquilo; C3-6 cicloalcoxi; y

R4 es hidrógeno; hidroxilo; alcoxi; C1-8alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, hidroxilo, ciano, nitro y dialquilamino; 30

cada R8 es independientemente hidrógeno, un C1-4alquilo, un C3-6cicloalquilo, fenilo o bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Proceso de la reivindicación 1, en donde el progenitor de diimida es azodicarboxilato dipotásico.

3. Proceso de la reivindicación 1, en donde dicha hidrogenación se lleva a cabo bajo reflujo.

4. Proceso de la reivindicación 1, en donde el disolvente es un alcohol, preferiblemente seleccionado del 35 grupo consistente en metanol, etanol e isopropanol.

5. Proceso de la reivindicación 1, que comprende además recuperar la composición analgésica opioide tras la hidrogenación, preferiblemente

en donde la etapa de recuperación comprende cristalizar la composición analgésica opioide.

6. Proceso de la reivindicación 1, en donde el analgésico opioide se selecciona del grupo consistente en 40 hidrocodona o codeína, sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y mezclas de las mismas.

7. Proceso de la reivindicación 1, en donde la hidrogenación produce una composición analgésica opioide que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que 25 ppm, menor que aproximadamente 15 ppm,

menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm.

8. Proceso de la reivindicación 1, en donde la cetona α, β-insaturada es un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

5

10

en donde: 15

R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; (C3-6)cicloalquil(C1-3)alquilo; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;

R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalcoxi; 2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 20 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;

R3 es hidrógeno; hidroxilo o alcoxi;

cada R8 es independientemente hidrógeno, un C1-4alquilo, un C3-6cicloalquilo, fenilo o bencilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Proceso para reducir la cantidad de cetona α, β-insaturada en una composición analgésica opioide, que 25 comprende hidrogenar una composición analgésica opioide de partida que tiene una impureza de cetona α, β-insaturada con diimida, un progenitor de diimida, o una combinación de los mismos en un disolvente adecuado, para producir una composición analgésica opioide resultante que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada inferior al de la composición de partida, en donde el analgésico opioide es oxicodona, hidromorfona, morfina, buprenorfina, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y mezclas de 30 las mismas.