MÉTODO DE PREPARACIÓN DE 3-(1,3-DIHIDROIMIDAZOL-2-TIONA-1-IL)-CROMANOS Y TIOCROMANOS COMO INHIBIDORES DE DOPAMINA-BETA-HIDROXILASA.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I **Fórmula** donde R1,

R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, un grupo alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquiilamino o dialquilamino; R4 significa hidrógeno, un grupo alquilo o alquilarilo; X significa CH2, un átomo de oxígeno o de azufre; n es 2 o 3; en donde el término alquilo significa cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidas con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo y el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo y los enantiómeros (R)- y (S)-individuales o las mezclas de enantiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar los enantiómeros (R)- o (S)- individuales o las mezclas de enantiómeros de un compuesto de Fórmula II **Fórmula** donde X es CH2, oxígeno o azufre; R1, R2 y R3 son como de definen anteriormente; con un compuesto de fórmula III: **Fórmula** donde (1) cuando n significa 2, R4 significa hidrógeno, un grupo alquilo o alquilarilo; R5 significa un grupo organosililo y R6 significa un grupo amino protector; o (2) cuando n significa 3, R5 significa un grupo organosililo; y NR4 R6 representa un grupo ftalimido; y en donde el grupo amino protector es un grupo carbamato de alquilo o carbamato de alquilarilo; y con una sal tiocianato soluble en agua en presencia de un ácido orgánico en un disolvente inerte, seguido de la desprotección subsiguiente de ñps `oductos intermedios V-VII: **Fórmula** en donde la sal tiocianato soluble en agua es una sal tiocianato de metal alcalino o una sal tiocianato de tetraalquilamonio, y en donde el término alquilo significa cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidas con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquiloxi, halógeno o nitro; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo

Esta invención se refiere a un inhibidor selectivo periféricamente de la dopamina-º-hidroxilasa y su método de preparación.

En estos últimos años, el interés en el desarrollo de inhibidores de la dopamina-º-hidroxilasa (DºH) se ha centrado en la hipótesis de que la inhibición de esta enzima puede proporcionar mejoras clínicas significativas en pacientes que sufren trastornos cardiovasculares como la hipertensión o insuficiencia cardiaca crónica. La justificación del uso de los inhibidores de la DºH está basada en su capacidad para inhibir la biosíntesis de la noradrenalina, la cual se consigue via hidroxilación enzimática de la dopamina. La activación de los sistemas neurohumorales, particularmente el sistema nervioso simpático, es la principal manifestación clínica de la insuficiencia cardiaca congestiva (Parmley, W. W., Clinical Cardiology, 18: 440-445, 1995). Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva tienen concentraciones en plasma elevadas de noradrenalina (Levine, T.B. et al., Am. J. Cardiol., 49:1659-1666, 1982), un flujo simpático central incrementado (Leimbach, W.N. et al., Circulation, 73: 913-919, 1986) y un desbordamiento aumentado de la noradrenalina cardiorenal (Hasking, G.J., et al., Circulation 73:615-621, 1966). La exposición excesiva y prolongada del miocardio a la noradrenalina puede conducir a una regulación a la baja de los adrenoreceptores cardiacos º1, a la remodelación del ventrículo izquierdo, a arritmias y necrosis, todos las cuales pueden disminuir la integridad funcional del corazón. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que tienen altas concentraciones de noradrenalina en plasma tienen también el pronóstico a largo plazo más desfavorable (Cohn, J.N., et al., N. Engl. J. Med., 311:819-823, 1984). De mayor significación es la observación de que las concentraciones en plasma de noradrenalina están ya elevadas en los pacientes asintomáticos que no tienen insuficiencia cardiaca manifiesta y pueden predecir la derivada mortalidad y morbilidad (Benedict, C.R., et al., Circulation, 94:690-697, 1996). Esto implica que el tono simpático activado no es solamente un marcador de la insuficiencia cardiaca congestiva, sino que podría contribuir al empeoramiento progresivo de la enfermedad.

La inhibición de la función nerviosa simpática con antagonistas de adrenoreceptores parecía un enfoque prometedor, no obstante una proporción significativa de pacientes no tolera el deterioro hemodinámico inmediato que acompaña al tratamiento con º-bloqueantes (Pfeffer, M.A., et al., N. Engl. J. Med., 334:1396-7, 19996). Una estrategia alternativa para modular directamente la función nerviosa simpática es la de reducir la biosíntesis de noradrenalina via la inhibición de la DºH, la enzima responsable de la conversión de la dopamina a noradrenalina en los nervios simpáticos. Este enfoque tiene varios méritos que incluyen la modulación gradual en oposición a la inhibición abrupta del sistema simpático, y que causa la liberación incrementada de dopamina, la cual mejora la función renal como la vasodilatación, diuresis y natriuresis renales. Por lo tanto, los inhibidores de la DºH pueden proporcionar ventajas significativos sobre los º-bloqueantes convencionales.

Hasta la fecha se han descrito en la bibliografía algunos inhibidores de la DºH. Los primeros ejemplos de primera y segunda generación como el disulfiram (Goldstein, M., et al., Life Sci., 3:763, 1964) y el dietilditiocarbamato (Lippmann, W., et al., Biochem. Pharmacol., 18:2507, 1969) o el ácido fusárico (Hidaka, H. Nature, 231, 1971) y las tioureas aromáticas o alquílicas (Johnson, G.A., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 171: 80, 1970) resultaron ser de baja potencia, exhibían poca selectividad por la DºH y causaban efectos colaterales tóxicos. Sin embargo, la tercera generación de inhibidores de la DºH resultó tener una potencia mucho mayor, como por ejemplo, el nepicastato (RS-25560-197, IC50 9 nM) (Stanley, W.C., et al., Br. J. Pharmacol., 121: 1803-1809, 1997), el cual fue desarrollado para los primeros ensayos clínicos. Aunque carece de algunos de los problemas asociados con la primera y segunda generaciones de inhibidores de la DºH, un descubrimiento muy importante fue que el nepicastato cruzaba la barrera hematoencefálica (BBB, del inglés Blood Brain Barrier), por lo tanto capaz de causar efectos centrales, así como periféricos, una situación que podría conducir a efectos colaterales indeseados y potencialmente serios del fármaco en el sistema nervioso central (SNC). Por consiguiente, todavía queda un requisito clínico sin cumplir para un inhibidor de la DºH potente, no tóxico, periféricamente selectivo, el cual podría ser usado para el tratamiento de ciertos trastornos cardiovasculares. Un inhibidor de la DºH con potencia similar o incluso mayor que el nepicastato, pero desprovisto de efectos en el SNC (incapaz de cruzar la BBB), podría proporcionar una importante mejora sobre todos los otros compuestos inhibidores de la DºH descritos hasta la fecha en la técnica anterior. El documento de patente US5438150 describe una síntesis para 5-hidroximetil-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3dihidroimidazol-2-tiona.

Sorprendentemente se ha encontrado que la incorporación de algunos heteroátomos al anillo carbocíclico y/o la elongación de la cadena lateral aminoalquilo de la estructura del núcleo del nepicastat produce una serie de compuestos que poseen efectos significativos y pronunciados de potencial utilidad para la inhibición de la DºH. Muchos de estos compuestos ofrecen una mayor potencia y un acceso cerebral significativamente reducido, dando lugar a inhibidores de la DºH potentes periféricamente selectivos. La invención se refiere a un procedimiento para obtener compuestos de fórmula general I;

**(Ver fórmula)**

como se define en la reivindicación 1.

A no ser que se indique lo contrario, en esta memoria descriptiva el término alquilo (ya sea usado por sí solo o en combinación con otros restos) significa cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que contienen desde 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituidos por grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo (ya sea usado por sí mismo o usado en combinación con otros restos) significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente substituido por grupos alquiloxi, halógeno o nitro; y el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.

Se conocen algunos compuestos de acuerdo con la fórmula II donde X significa metileno (CH2), oxígeno o azufre (Martinez, G.R. et al., Patente de EE.UU. 5.538.988, Jul. 23, 1996; Eriksson, M., PCT Solic. Int. WO 9959988A1, 25 Nov 1999; Napoletano, M., PCT Solic. Int. WO 9608489A1, 21 March 1996; Sarda, N. et al., Tetrahedron Lett., 17:271-272, 1976; Neirabeyeh, M.AI et al., Eur. J. Med. Chem., 26:497-504, 1991) en la bibliografía y otros pueden ser preparados por los expertos en la material. Los compuestos según la fórmula II son quirales y por tanto se debe tomar la fórmula II para representan tanto enantiómeros (R)- y (S) individuales ópticamente puros o las mezclas de enantiómeros;

**(Ver fórmula)**

Los compuestos de fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II donde X es CH2, oxígeno

o azufre; R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, un grupo alquilo, alquilarilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino con un compuesto de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

donde n significa 2 ó 3; cuando n es 2, R4 significa hidrógeno, un grupo alquilo o alquilarilo; R5 significa un grupo organosililo y R6 significa un grupo amino protector; cuando n significa 3, R5 se define como anteriormente pero NR4 R6 representa un grupo ftalimido; y con una sal tiocianato soluble en agua en un disolvente orgánico inerte y en presencia de un ácido orgánico en donde la sal tiocianato soluble en agua es una sal tiocianato de metal alcalino o una sal tiocianato de tetraalquilamonio.

Las sales tiocianato de metales alcalinos adecuadas incluyen tiocianatos de sodio, litio y cesio, aunque se prefiere el tiocianato de potasio.

Los compuestos de fórmula III donde n es 2 ó 3 son compuestos nuevos que pueden ser preparados por los expertos en la materia (ver ejemplos). El grupo organosililo se puede elegir de los grupos trialquisililo, trifenilsililo, fenildialquilsililo o alquildifenilsililo. El grupo terc-butildimetilsililo (TBDMS) es especialmente preferido. Los grupos amino protectores preferidos (R6) incluyen carbamatos... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, un grupo alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquiilamino o dialquilamino; R4 significa hidrógeno, un grupo alquilo o alquilarilo; X significa CH2, un átomo de oxígeno o de azufre; n es 2 o 3; en donde el término alquilo significa cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidas con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo y el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo y los enantiómeros (R)- y (S)-individuales o las mezclas de enantiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar los enantiómeros (R)- o (S)- individuales o las mezclas de enantiómeros de un compuesto de Fórmula II

**(Ver fórmula)**

donde X es CH2, oxígeno o azufre; R1, R2 y R3 son como de definen anteriormente; con un compuesto de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

15 donde

(1) cuando n significa 2, R4 significa hidrógeno, un grupo alquilo o alquilarilo; R5 significa un grupo organosililo y R6 significa un grupo amino protector; o

(2) cuando n significa 3, R5 significa un grupo organosililo; y NR4 R6 representa un grupo ftalimido; y en donde el grupo amino protector es un grupo carbamato de alquilo o carbamato de alquilarilo; y con una sal tiocianato soluble en agua en presencia de un ácido orgánico en un disolvente inerte, seguido de la desprotección subsiguiente de ñps `oductos intermedios V-VII:

**(Ver fórmula)**

en donde la sal tiocianato soluble en agua es una sal tiocianato de metal alcalino o una sal tiocianato de tetraalquilamonio, y en donde el término alquilo significa cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidas con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquiloxi, halógeno o nitro; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.

2. Un método según la reivindicación 1, en donde el grupo organosililo es un grupo trialquilsililo, trifenilsililo, fenildialquilsililo, terc-butildimetilsililo o alquildifenilsililo.

3. Un método según la reivindicación 1 ó 2, en donde el grupo amino protector R6 es un grupo carbamato de tbutilo.

4. Un método según la reivindicación 1, en donde X es un átomo de oxígeno.

5. Un método según la reivindicación 1, en donde X es un átomo de azufre.

6. Un método según la reivindicación 1, que comprende: hidrocloruro de (S)-5-(2-aminoetil)-1-(1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (S)-5-(2-aminoetil)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-croman-3-il-1,3dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2aminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-fluorocroman-3-il)-1,3dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-fluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (S)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7,8-trifluorocroman-3-il)-1,3dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-cloro-8-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxi-8-clorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-nitrocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8nitrocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-[6-(acetilamino)croman-3-il]-1,3dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxi-7-bencilcroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2tiona; hidrocloruro de (R)-5-(3-aminopropil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (S)-5-(3-aminopropil)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R,S)5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxitiocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6metoxitiocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-bencilaminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-5-(2-bencilaminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2

tiona; hidrocloruro de (R)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; hidrocloruro de (R)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona o hidrocloruro de (R)-1-croman-3-il-5(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona.