MEDICAMENTOS PARA LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACIÓN DE UN ANTICOLINÉRGICO.

La utilización de una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticolinérgico 1,

opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento del edema pulmonar asociado con la insuficiencia cardíaca o la fibrilación atrial como complicaciones de la insuficiencia cardíaca, en el que el anticolinérgico 1 se selecciona de entre las sales de tiotropio

La presente invención está relacionada con la prevención o tratamiento de edema pulmonar asociado con insuficiencia cardíaca o fibrilación atrial resultado de una complicación de la insuficiencia cardíaca que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticolinérgico 1, medicamentos para la prevención

o tratamiento de edema pulmonar asociado con insuficiencia cardíaca o fibrilación atrial resultado de una complicación de la insuficiencia cardíaca que comprende uno o más, preferiblemente un anticolinérgico 1.

Descripción de la invención

La invención está relacionada con la prevención o el tratamiento de edema pulmonar asociado con insuficiencia cardíaca o fibrilación atrial resultado de una complicación de la insuficiencia cardíaca que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticolinérgico 1 seleccionado de entre sales de tiotropio, opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En las sales anteriormente mencionadas los cationes de tiotropio, el componente farmacológicamente activo. Dentro del alcance de la presente solicitud de patente, una referencia explícita a los cationes anteriores se indica mediante el uso del número 1'. Cualquier referencia a las sales anteriormente mencionadas 1 naturalmente también incluye una referencia a los ingredientes 1' (tiotropio). Mediante las sales 1 que pueden utilizarse dentro del alcance de la presente invención se entienden los compuestos que contienen, además del tiotropio, un contraión (anión), cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, nitrato de metanos, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluenosulfonato, en el que cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato o para-toluenosulfonato son preferibles. Dentro del alcance de la presente invención metanosulfonato, cloruro, bromuro y yoduro son preferibles de entre todas las sales 1. A partir de las sales anteriormente mencionadas en este documento el metanosulfonato y el bromuro son de particular importancia. La gran importancia de acuerdo con la invención son las sales 1 seleccionadas de entre bromuro de tiotropio. El bromuro de tiotropio es particularmente preferible. Las sales anteriormente mencionadas pueden estar opcionalmente presentes en forma de sus solvatos o hidratos, preferiblemente en forma de sus hidratos. Si se utiliza el bromuro de tiotropio, este está preferiblemente presente en forma de bromuro de tiotropio monohidrato cristalino tal como se describe en WO 02/30928. En el caso que se utilice el bromuro de tiotropio en forma anhidra, este está preferiblemente presente en forma de bromuro de tiotropio anhidrato cristalino descrito en WO 03/000265.

Opcionalmente los agentes anticolinérgicos mencionados anteriormente en este documento poseen centros de carbono quirales. En este caso las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener los agentes anticolinérgicos en forma de sus enantiómeros, mezclas de enantiómeros o racematos. Preferiblemente los anticolinérgicos quirales están presentes en forma de uno de sus enantiómeros puros.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" indicará que la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que ejercerá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo investigado por un investigador o un médico.

Por ejemplo, en las composiciones de acuerdo con la invención, el tiotropio puede administrarse por ejemplo en tales cantidades que cada dosis individual contiene de 0,1 a 80 g, preferiblemente de 0,5 a 60 g, más preferiblemente alrededor de 1 a 50 g. Por ejemplo, 2,5 g, 5 g, 10 g, 18 g, 20 g, 36 g o 40 g de tiotropio (cálculo basado en cationes) puede administrarse por dosis única.

Dentro del alcance de la presente invención, cualquier referencia a los compuestos 1' debe tenerse en cuenta como referencia a los cationes de tiotropio farmacológicamente activos contenidos en las sales 1 de la siguiente fórmula

La insuficiencia cardíaca es un trastorno común del corazón, en el que la contractibilidad del músculo del corazón (miocardio) está perjudicada debido a una serie de razones, incluyendo arterosclerosis de los vasos sanguíneos del corazón (enfermedad arterial coronaria), enfermedades genéticas, y trastornos circulatorios resultantes de enfermedades pulmonares (hipertensión pulmonar).

La descompensación de la insuficiencia cardíaca conduce al edema pulmonar, una enfermedad aguda grave con una mortalidad significativa. El potencial del tiotropio para mejorar la insuficiencia cardíaca sugiere un efecto protector del tiotropio en el desarrollo del edema pulmonar.

De acuerdo con esto, la invención está relacionada con la prevención o el tratamiento del edema pulmonar, asociado con el fallo cardíaco, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticolinérgico 1, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más, preferiblemente un agente anticolinérgico mencionado anteriormente en este documento, opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La fibrilación atrial es una complicación común del fallo cardíaco. La congestión debida a la contractibilidad perjudicada del corazón extiende las fibras musculares hacia el vestíbulo del corazón, con la consecuencia potencial de instabilidad eléctrica de las células que disparan las anormalidades del ritmo como la reentrada de taquicardia que conduce al aleteo atrial o fibrilación atrial. Por lo tanto, la mejora de la insuficiencia cardíaca mediante un anticolinérgico 1 disminuye el riesgo de fibrilación atrial. De acuerdo con esto, en otra realización, la invención está relacionada con la prevención o el tratamiento de la fibrilación atrial que resulta de una complicación de la insuficiencia cardíaca que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticolinérgico 1, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más, preferiblemente un agente anticolinérgico mencionado anteriormente en este documento, opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con la invención, la cantidad terapéuticamente efectiva del anticolinérgico puede administrarse opcionalmente en combinación con la cantidad terapéuticamente efectiva de otro ingrediente activo 2. Preferiblemente el segundo ingrediente activo está seleccionado de entre agonistas beta2 (también referidos como betamiméticos), inhibidores de PDE1V, corticosteroides inhalados o antagonistas de LTB4.

En las combinaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas las sustancias activas pueden combinarse en una preparación única o estar contenidas en dos formulaciones separadas.

De acuerdo con la invención preferiblemente los agonistas beta2 se coadministran con el agente anticolinérgico. Los agonistas beta2 preferibles en estas combinaciones de acuerdo con la invención se seleccionan de entre el grupo que consiste de albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenol, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3hidroximetilfenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencenosulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8hidroxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino] etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,Nimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2metil-2-propilamino]etanol,1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2ropilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2N-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol y 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol,... [Seguir leyendo]

1. La utilización de una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticolinérgico 1, opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento del edema pulmonar asociado con la insuficiencia cardíaca o la fibrilación atrial como complicaciones de la insuficiencia cardíaca, en el que el anticolinérgico 1 se selecciona de entre las sales de tiotropio.

2. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque las sales 1 contienen como contraión (anión) el cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluenosulfonato.

3. La utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que se caracteriza porque la sal 1 es bromuro de tiotropio.

4. La utilización de acuerdo con alguna de las reivindicaciones de 1 a 3, que se caracteriza porque 1 se administra en forma de una preparación adecuada para la inhalación.

5. La utilización de acuerdo con la reivindicación 4, que se caracteriza porque es una preparación seleccionada de entre polvos inhalables, aerosoles de dosis predeterminada que contienen propelente y soluciones inhalables libres de propelente.

6. La utilización de acuerdo con la reivindicación 5, que se caracteriza porque la preparación es un polvo inhalable que contiene 1 mezclado con excipientes fisiológicamente aceptables adecuados seleccionados de entre monosacáridos, disacáridos, oligo y polisacáridos, polialcoholes, sales o mezclas de estos excipientes entre ellos.

7. La utilización de acuerdo con la reivindicación 5, que se caracteriza porque la preparación es un aerosol inhalable que contiene propelente.

8. La utilización de acuerdo con la reivindicación 5, que se caracteriza porque la preparación es una solución inhalable libre de propelente que contiene agua, etanol o una mezcla de agua y etanol como solvente.