MACROCICLOS DE AMINOTIAZOL, SUS USOS COMO COMPUESTOS ANTIBACTERIANOS Y PROCESOS PARA SU PRODUCCIÓN.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas I - XI **Fórmula** y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

Campo de la invención

Esta invención se relaciona con nuevos compuestos antibacterianos derivados de un nuevo microorganismo Nonomuraea sp Bp3714-39, con sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables, y con métodos para obtener y utilizar tales compuestos.

Antecedentes de la invención

La familia de las Streptosporangiaceae son un subgrupo de un grupo grande y complejo de bacterias Gram-positivas colectivamente conocidas como actinomicetos. Durante las últimas décadas estos organismos, que son abundantes en el suelo, han generado un interés comercial y científico significativo como resultado del gran número de compuestos terapéuticamente útiles, particularmente antibióticos, producidos como metabolitos secundarios. La intensa búsqueda de cepas capaces de producir nuevos antibióticos ha conducido a la identificación de cientos de nuevas especies.

Una cepa representativa de actinomicetos, perteneciente a la familia Pseudonocardiaceae, Amycolatopsis sp. MI481-42F4 produce Amitiamicina A hasta D, que muestra actividad antibacteriana (ver J. Antibiotics, 47 (1994), 668 -674 y 1136-1153, JP1998059997(A), JP1997124503(A), JP1995215989(A), JP1994263784(A), JP1993310766(A), JP10059997A2(A), JP09124503A2(A)). J. Antibiotics, 48; (1995), 1039 -1042, WO2006/086012, EP 0494078, WO2007/142986 describe derivados de GE 2270 obtenidos por medio de fermentación que tienen propiedades antibióticas.

Un problema de importancia significativa es la creciente incidencia de bacterias resistentes a los antibióticos tales como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) entre los aislados clínicos encontrados en todo el mundo. Como con organismos resistentes a la vancomicina, muchas cepas de MRSA son resistentes a la mayoría de los antibióticos conocidos, pero cepas de MRSA han permanecido sensibles a la vancomicina. Sin embargo, en vista del número creciente de reportes de aislados clínicos resistentes a la vancomicina y el creciente problema de resistencia bacteriana, existe una creciente necesidad de nuevas entidades moleculares efectivas contra los organismos Gram-positivos actualmente problemáticos y los emergentes.

Esta creciente resistencia a múltiples fármacos ha reavivado recientemente el interés en la búsqueda de nuevas clases estructurales de antibióticos que inhiban o maten estas bacterias. Se han aislados nuevos antibióticos a partir de hongos y bacterias.

Aunque se han identificado muchos compuestos biológicamente activos de bacterias, subsiste la necesidad de obtener nuevos compuestos con propiedades mejoradas. Los métodos actuales para obtener tales compuestos incluyen la selección de aislados naturales y modificación química de compuestos existentes, siendo ambos muy costosos y consumen mucho tiempo.

Por lo tanto, existe una gran necesidad de obtener compuestos farmacéuticamente activos en una forma rentable y con alto rendimiento. La presente invención resuelve estos problemas proporcionando una nueva cepa de la familia Streptosporangiaceae capaz de producir un nuevo y potente compuesto terapéutico y métodos para generar tales nuevos compuestos.

Resumen de la invención

Subsiste la necesidad por nuevos tratamientos y terapias para infecciones bacterianas. Existe también la necesidad por compuestos útiles en el tratamiento o la prevención o el mejoramiento de uno o más síntomas de infecciones bacterianas. Además, existe la necesidad por métodos para modular la actividad del factor de alargamiento EF-Tu, utilizando los compuestos suministrados aquí.

En un aspecto, la invención se relaciona con un compuesto I de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula molecular C59H50N14O12S6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

La invención abarca además un compuesto que tiene una fórmula molecular seleccionada del grupo que consiste de: C59H52N14O12S6 C59H50N14O12S6 C59H52N14O11S6 C59H52N14O10S6 C59H50N14O13S6 C59H52N14O13S6 C59H51ClN14O12S6 C59H52N14O13S6 C59H50N14O13S6 C59H52N14O12S6 C59H52N14O11S6 C59H50N14O14S6 C59H52N14O14S6

C59H51ClN14O13S6

En otro aspecto, la invención describe un método para tratar una infección bacteriana en donde el tratamiento incluye la administración a un individuo que requiera del mismo de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de las fórmulas I hasta XXII.

En otro aspecto, la invención describe un método para tratar un estado asociado con EF-Tu en donde el tratamiento incluye administrar a un individuo que requiera del mismo una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de las fórmulas I hasta XXII, para tratar un estado asociado con EF-Tu.

En aún otro aspecto, la invención describe un método para tratar, inhibir o prevenir la actividad de EF-Tu en un individuo que requiera del mismo, que incluye administrar a un individuo una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de las fórmulas I hasta XXII. En un aspecto, se trata una infección bacteriana en un individuo que requiera de la misma.

En otro aspecto, la invención describe un método para tratar, inhibir o prevenir la actividad de bacteria en un individuo que requiera del mismo, que incluye administrar a un individuo una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de las fórmulas I hasta XXII en donde el compuesto interactúa con cualquier objetivo en el ciclo de vida de la bacteria. En una modalidad, el objetivo es EF-Tu.

En otro aspecto, la invención describe un método para tratar una infección bacteriana en un individuo, en donde el tratamiento incluye administrar a un individuo que requiera del mismo una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de las fórmulas I hasta XXII y un portador farmacéuticamente aceptable, de tal manera que se trate la infección bacteriana.

En aún otro aspecto, la invención describe un método para tratar una infección bacteriana en donde el tratamiento incluye administrar a un individuo que requiera del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de las formulas I hasta XXII, en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico, de tal manera que se trate la infección bacteriana. En un aspecto, se administran el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico como parte de la misma composición farmacéutica. En otro aspecto, se administran al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas I hasta XXII y los otros agentes terapéuticos como composiciones farmacéuticas separadas, y se administra el compuesto antes de, al mismo tiempo que, o después de la administración del otro agente.

En otro aspecto, la invención describe un tratamiento empacado para una infección bacteriana, que consta de las fórmulas I hasta XXII, empacadas junto con las instrucciones para usar una cantidad efectiva del compuesto para tratar una infección bacteriana.

En otro aspecto, la invención describe un método para tratar acné en un individuo que requiera del mismo, en donde el tratamiento incluye administrar a un individuo una cantidad farmacéuticamente aceptable de compuestos seleccionados de las fórmulas I hasta XXII.

En otro aspecto, la invención describe un método para tratar infecciones bacterianas tales como endocarditis bacteriana o sepsis bacteriana o ambos trastornos en un individuo que requiera del mismo, en donde el tratamiento incluye administrar a un individuo una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto seleccionado de las fórmulas I hasta XXII.

En incluso otro aspecto, la invención describe una composición farmacéutica que incluye un compuesto seleccionado de las fórmulas I hasta XXII y al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La invención abarca además compuestos obtenidos por medio de un método que comprende: a) cultivar Nonomuraea sp Bp3714-39 o una variante o mutante de la misma que produce antibiótico, en donde se lleva a cabo el cultivo bajo condiciones aeróbicas en un medio nutriente que contiene al menos una fuente de átomos de carbono y al menos una fuente de átomos de nitrógeno; y b) aislar un compuesto antibiótico de la bacteria... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas I -XI

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

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**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas XII – XXII

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

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y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un proceso para producción de los compuestos I -XI que comprende el cultivo de una cepa Bp3714-39 de

Nonomuraea sp., una variante o mutante de la misma en un medio adecuado que contiene al menos una fuente de 10 átomos de carbono y al menos una fuente de átomos de nitrógeno.

4. El proceso de la reivindicación 3, en donde dicho cultivo se hace bajo condiciones aeróbicas.

5. El proceso de la reivindicación 3, en donde dicha fuente de carbono o de nitrógeno se selecciona de la siguiente 15 lista:

Fuentes de átomos de carbono Fuentes de átomos de nitrógeno

Agar Mezclas de aminoácidos Licor escarpado del maíz Amonio Aceites de pescado Asparagina Fructosa Infusión de corazón y cerebro Glucosa Peptonas de caseína Glicerol Licor escarpado del maíz Lactosa Cisteína Extracto de malta Peptonas de carne Manitol Nitrato Manosa Peptonas vegetales Extracto de carne Prolina Aceites vegetales Serina Sacarosa Harina de soja Leche desnatada en polvo Proteína de soja Almidón Tirosina Extracto de trigo Valina Extracto de levadura Extracto de levadura

5 6. El proceso de la reivindicación 3, en donde dicho cultivo se lleva a cabo a una temperatura de 18°C a 40°C.

7. El proceso de la reivindicación 3, en donde dicho cultivo se lleva a cabo a una temperatura de 28°C a 32°C.

8. El proceso de la reivindicación 3, en donde dicho cultivo se lleva a cabo a un pH de 6 a 9.

9. Un compuesto para el tratamiento de una infección bacteriana en donde dicho compuesto se selecciona el grupo que consiste de las fórmulas I -XXII, o de una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

10. Un compuesto para el tratamiento de un estado asociado con EF-Tu en donde dicho compuesto se selecciona 15 del grupo que consiste de las fórmulas I -XXII, o de una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

11. Un compuesto para el tratamiento, inhibición o el mejoramiento de una infección bacteriana en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de las fórmulas I -XXII.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho compuesto inhibe un objetivo bacteriano que afecta el ciclo de vida de las bacterias.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde el objetivo bacteriano es EF-Tu. 25 14. El compuesto de la reivindicación 12, en donde el compuesto inhibe la síntesis de proteína en las bacterias.

15. Un compuesto para el tratamiento de una infección bacteriana que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas I -XXII, o de una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno o más agentes terapéuticos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

16. Un compuesto para tratar el acné en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de las fórmulas I -XXII.

17. Un compuesto para tratar una endocarditis bacteriana o una sepsis bacteriana en donde dicho compuesto se selecciona de un compuesto de las fórmulas I -XXII.

18. Un microorganismo aislado, la cepa Bp3714-39 de Nonomuraea sp., o un mutante de la misma que produce antibiótico.

19. Un proceso para la extracción y aislamiento del compuesto I a partir de un caldo de cultivo de la cepa Bp3714-39 de Nonomuraea sp.