Isomerasa de glucosa para su uso en el tratamiento o el diagnóstico de intolerancia a la fructosa,

siempre que la isomerasa de glucosa no se utilice en combinación con deficiencia de 5-D-fructosa

CAMPO DE LA INVENCIÓN 5

Esta invención se refiere a agentes para su uso en el tratamiento o el diagnóstico de la intolerancia a la fructosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 10

La patente estadounidense US2003/113310 describe el uso de la isomerasa de glucosa para tratar o prevenir la obesidad y la diabetes.

La patente japonesa JP2000125883 describe una nueva forma de fructocinasa y sugiere que la fructocinasa 15 se puede utilizar para, entre otras cosas, el tratamiento de diagnóstico de la intolerancia hereditaria a la fructosa.

La patente PCT WO2007/057749 describe el uso de la deshidrogenasa 5-D-fructosa, opcionalmente en combinación con una o más enzimas tales como la isomerasa de glucosa, para el tratamiento de la intolerancia a la fructosa. 20

La patente PCT WO2007/059955 describe el uso de la deshidrogenasa 5-D-fructosa, opcionalmente en combinación con una o más enzimas tales como la isomerasa de glucosa, para el tratamiento de la adiposidad.

La patente PCT WO2007/059956 describe el uso de la deshidrogenasa 5-D-fructosa en combinación con 25 isomerasa de glucosa para el tratamiento de la diabetes.

Tanto la patentes estadounidense US6372476 y como la PCT 2004/044129 divulgan nuevas isomerasas de glucosa que se pueden utilizar en la elaboración de alimentos.

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LA INVENCIÓN

El objeto de la invención es un agente para su uso en el caso de intolerancia a la fructosa que contiene un compuesto que afecta a la conversión de fructosa en glucosa. El término “intolerancia a la fructosa” se usa en el contexto de esta solicitud de patente para significar no sólo la intolerancia a la fructosa y trastorno de metabolismo 35 de fructosa definidos médicamente (vid. Infra), sino cualquier forma de deterioro y dolencias que tienen lugar como resultado del consumo de fructosa o comestibles que contienen fructosa, o debido a la liberación de fructosa en el tracto digestivo de humanos o animales procedente de otras sustancias, como la sucrosa.

De acuerdo con la presente invención, los términos “comida” y “comestibles” se usan como sinónimos. Se 40 extienden a la alimentación en el sentido de alimentación animal.

La fructosa es, desde luego, una ketohexosa, y es un importante ingrediente alimenticio que proporciona energía. Está presente como componente de di- y olisacáridos, pero también como fructosa libre en numerosos comestibles. La comida, como puede ser la fruta y los zumos de frutas, contiene grandes cantidades de fructosa, 45 pero, en particular, también sucrosa, que se adhiere a la fructosa y a la glucosa en el cuerpo. Supra, el término “contenido en fructosa” se usa para significar todas las sustancias y comestibles que, o bien contengan fructosa en forma pura o de la que pueda ser liberada la fructosa en el tracto digestivo. El ”contenido en fructosa” de las sustancias y comestibles se refiere a toda la fructosa en un sustancia o comida que contenga fructosa en cualquiera forma (por ejemplo, también como parte de sucrosa) en la que esté contenida en tal comida o sustancia. 50

En contraste con la glucosa, la fructosa se asimila en las células de la mucosa del intestino delgado por difusión intermediada por portador aligerado. La degradación enzimática comienza en el hígado por la acción de la fructokinasa dependiente del trifosfato de adenosina (TFA), en el que la fructosa se convierte en fructosa-1-fosfato. En el hígado y en los riñones, la fructosa-1-fosfato se adhiere al aldehído de glicerina y al fosfato de dihidroxiacetona 55 por aldolasa B.

Se conocen tres tipos diferentes de trastorno del metabolismo de la fructosa en humanos, en especial la intolerancia hereditaria a la fructosa, intolerancia intestinal a la fructosa, y deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa. Adicionalmente, exista la fructosuria, que, generalmente, no requiere tratamiento de acuerdo con el pensamiento 60 médico actual.

La intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) resulta de una deficiencia de aldolasa B, una enzima que se produce en la mucosa intestinal, en el hígado, en linfocitos y en los riñones. Esta enzima generalmente descompone la fructosa-1-fosfato en fructosa-1,6-bifosfato por medio de etapas intermedias. Si se presenta una deficiencia de 65 aldolasa B, tiene lugar un exceso de fructosa-1-fosfato, llevando a una inhibición de la descomposición del glicógeno

y de gluconeogénesis y, a su vez, a una severa hipoglicemia con estallidos de sudor, temblor, vómito y calambres después de la toma de fructosa. Pueden darse acidosis, daño en el riñón y aminoaciduria si esto permanece sin diagnosticar. En niños, el riesgo va desde hemorragias a síndrome de muerte súbita del lactante.

Los síntomas de la intolerancia intestinal generalizada a la lactosa son diferentes y su incidencia está 5 mostrando una tendencia a su incremento, especialmente en las naciones occidentales industrializadas. Está provocada por un trastorno de absorción de la fructosa que resulta del deterioro de los procesos de transporte en la mucosa del intestino delgado. Estos afectados sufren de síntomas abdominales no especificados y, como resultado de la descomposición bacteriana y de los carbohidratos que pasan al interior del colon, se incrementa la producción de gases intestinales. Los síntomas incluyen, por ejemplo, una sensación de hinchazón, flatulencia, dolor de 10 estómago tipo cólico, diarrea líquida, y ruidos abdominales. Esto es diagnosticado a menudo, de forma incorrecta, como colon irritable.

La deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa implica un defecto de esta enzima clave en la gluconeogénesis. Esto provoca un incremento en los niveles de lactosa en la sangre después de la exposición a la fructosa y la 15 hipoglicemia de ayuno, con lactacidosis, convulsiones, hipotensión muscular, y coma. El desarrollo de un hígado graso también lleva a la hepatomegalia.

No todos los trastornos del metabolismo de la fructosa llevan necesariamente a una intolerancia severa a la fructosa. Sin embargo, incluso en trastornos leves del metabolismo de la fructosa, se observan frecuentes deterioros 20 en la salud, que, hasta ahora, sólo pueden ser manejados por un cambio en la dieta. El consumo excesivo de comestibles que contienen fructosa puede llevar también a deterioros en la salud.

Los síntomas y dolencias mencionados supra, sólo podrían ser evitados hoy en día observando una dieta libre de fructosa, sucrosa y sorbitol. Sin embargo, es muy difícil para los afectados observar tal dieta, en cuanto 25 todas las frutas y muchas verduras contienen fructosa, y es ampliamente usada como edulcorante por la industria alimenticia. Todas las comidas que contienen, por ejemplo, sucrosa (azúcar doméstico) deben ser igualmente evitadas. Tal dieta, que ya de por sí es muy estricta en el supuesto de intolerancia hereditaria a la fructosa, no solamente es muy difícil de observar, sino que también es extremadamente desfavorable desde un punto de vista fisiológico y nutritivo, y deteriora considerablemente la calidad de vida de los afectados. No sólo los afectados, sino 30 también la comunidad especializada, consistente de médicos, especialistas, científicos nutricionales, asesores nutricionales, periodistas especializados, etc., han asumido durante décadas que no hay alternativa a la observancia de la dieta descrita supra. La investigación centrada en la consecución de una alternativa a esta dieta ha permanecido infructuosa hasta el momento. Un agente que hiciera posible conseguirlo sin observar tal dieta y que permitiera la toma de comida que contenga fructosa satisfaría así una urgente necesidad para las muchas 35 personas afectadas que ha existido durante décadas. Ayudaría a superar un prejuicio que ha sido fijado en el mundo especializada y entre los afectados y significaría una mejora muy considerable y un trascendental paso adelante en las opciones terapéuticas y nutricionales en la intolerancia a la fructosa, en cuanto, además de observar una dieta, no ha habido, sencillamente, una terapia disponible hasta la fecha. Tal agente pondría un punto... [Seguir leyendo]

1. Isomerasa de glucosa para su uso en el tratamiento o el diagnóstico de intolerancia a la fructosa, siempre que la isomerasa de glucosa no se utilice en combinación con deficiencia de 5-D-fructosa.

2. Isomerasa de glucosa para su uso según la reivindicación 1 en donde el tratamiento comprende (a) la 5 reducción de la biodisponibilidad de la fructosa en el cuerpo de un humano o animal, o (b) la reducción de la cantidad de fructosa disponible para el organismo de un ser humano o animal o para las bacterias intestinales que lo colonizan.

3. Isomerasa de glucosa para su uso de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el tratamiento comprende 10 la reducción o prevención de la aparición de los síntomas de intolerancia a la fructosa en un sujeto humano o animal después de la ingestión por el mencionado sujeto de la fructosa o de una sustancia o producto alimenticio que contiene fructosa en forma pura o a partir de los que la fructosa puede ser liberada en el tracto digestivo.

4. Isomerasa de glucosa para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la 15 intolerancia a la fructosa es la intolerancia a la fructosa intestinal.

5. Isomerasa de glucosa para su uso según la reivindicación 4 en donde la intolerancia intestinal a la fructosa es causada por un trastorno de la absorción de la fructosa.

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6. Isomerasa de glucosa para su uso según las reivindicaciones 4 ó 5 en donde la terapia comprende la reducción o prevención de la aparición de los síntomas de intolerancia a la fructosa como son sensación de hinchazón, flatulencia, dolor de estómago tipo cólico, diarrea acuosa y ruidos intestinales.

7. Isomerasa de glucosa para su uso según la reivindicación 4 ó 5 en donde la terapia comprende la 25 reducción o prevención de la aparición de un aumento en la producción de gases intestinales.

8. Isomerasa de glucosa para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la isomerasa de glucosa se encuentra en una composición farmacéutica.

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9. Isomerasa de glucosa para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la isomerasa de glucosa se encuentra en un producto alimenticio.

10. Isomerasa de glucosa para su uso según la reivindicación 9 en donde el producto alimenticio se selecciona de (a) productos alimenticios destinados a una alimentación especial, (b) alimentos destinados a usos 35 médicos especiales, (c) alimentos médicos; (d) complementos alimenticios; (e) suplementos dietéticos; (f) suplementos de comida dietética; (g) alimentación sana; (h) nutricionales e (i) aditivos alimenticios.

11. Isomerasa de glucosa para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la isomerasa de glucosa se administra por vía oral. 40

12. Isomerasa de glucosa para su uso según la reivindicación 11, en donde la glucosa isomerasa se formula en forma de (a) cápsulas recubiertas o no recubiertas o (b) comprimidos recubiertos o no recubiertos o (c) cápsulas que contienen píldoras, gránulos, o micro o mini-tabletas recubiertos o no recubiertos o (d) tabletas prensadas de píldoras, grageas, o micro o mini-tabletas recubiertos o no recubiertos o (e) cápsulas de gel, o bien, en 45 forma líquida como (f) solución, (g) gotas, (h) una suspensión o (i) gel.

13. Isomerasa de glucosa para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la isomerasa de glucosa se formula como un polvo.

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14. Isomerasa de glucosa para su uso según la reivindicación 12, en donde el recubrimiento de las cápsulas, tabletas, píldoras, gránulos, micro o mini-comprimidos y grageas se selecciona de fetalato de acetato de celulosa, derivados de celulosa, goma laca, polivinilopirrolidona, ácido acrílico, derivados del ácido poliacrílico y metacrilato de polimetilo.

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15. Isomerasa de glucosa para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en donde la composición comprende iones de metal.

16. Isomerasa de glucosa para su uso según la reivindicación 15, en donde los iones metálicos se seleccionan de Mn2+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+, Co2+, Cu2+ o mezclas de los mismos. 60

17. Isomerasa de glucosa para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en donde la isomerasa de glucosa es una isomerasa xilosa.