Procedimiento para la preparación de intermedios de síntesis útiles en la preparación de taiwaniaquinoides.

La presente invención describe un procedimiento para la obtención de taiwaniaquinoides de fórmula general 13, útiles, como intermedios de síntesis en la obtención de otros taiwaniaquinoides y derivados. El procedimiento comprende la condensación entre {al}-ciclocitral o {be}-ciclocitral y un derivado halogenado de fórmula 11, para obtener un compuesto de fórmula 12, que a continuación se cicla y deshidrata por tratamiento ácido para dar la estructura tricíclica [6-5-6] de los taiwaniaquinoides

Procedimiento para la preparación de intermedios de síntesis útiles en la preparación de taiwaniaquinoides.

Campo de la invención

La presente invención se encuadra dentro del campo de los compuestos con estructura de 6-nor-5(6rightarrow7)abeo-abietano, conocidos con el nombre genérico de taiwaniaquinoides, que se caracterizan por poseer un amplio rango de actividades biológicas. Concretamente, la invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de compuestos útiles como intermedios de síntesis de taiwaniaquinoides.

Antecedentes de la invención

Los taiwaniaquinoides, así denominados por encontrarse en algunas especies de coníferas del Este de Asia, tales como Taiwaniaquinoides cryptomerioides, constituyen un grupo creciente de diterpenos aislados recientemente, que presentan un sistema tricíclico [6-5-6] poco usual. Este grupo de sustancias incluye standishinal (1), taiwaniaquinol A (2), B (3), C (4) y D (5), taiwaniaquinona A (6), D (7) y H (8), y dichroanona (9), entre otros. En algún caso, se ha producido la pérdida de un carbono durante la biosíntesis, proporcionando nor-diterpenoides, tales como los compuestos 3, 8 y 9.

Aunque, debido a lo reciente de su hallazgo, aún no se ha estudiado detenidamente la actividad biológica de este tipo de compuestos, estudios recientes han revelado que taiwaniaquinona D (7) posee actividad antitumoral [C. I. Chang et al. 2005 Planta Med. 71, 72], y standishinal (1) posee actividad inhibidora de la aromatasa, lo que le convierte en un potencial agente contra el cáncer de mama [M. Iwamoto et al. 2001 Bioorg. Med. Chem. 9, 1911].

Estas significativas actividades biológicas y la peculiar estructura que presentan estos terpenoides han atraído considerablemente la atención de los químicos orgánicos, habiéndose desarrollado diversas síntesis totales hacia este tipo de compuestos. Banerjee et al. realizaron la primera síntesis total de dichroanona (9), empleando como] etapa clave una delación intramolecular reductora, catalizada por Pd(0) [M. Banerjee et al. 2003 Org. Lett. 5, 3931]; este mismo compuesto ha sido sintetizado por Stoltz mediante un proceso de alquilación asimétrica catalizada por paladio [B. M. Stoltz et al. 2006 J. Am. Chem. Soc. 128, 7738].

El grupo de Fillion utilizó una reacción dominó intramolecular de acilación/carbonilo α-tert-alquilación en su primera síntesis total de taiwaniaquinol B (3) [E. Fillion et al. 2005 J. Am. Chem. Soc. 127, 13144]; recientemente Chiu ha realizado la síntesis de este mismo derivado mediante una ciclación catiónica secuencial promovida por ácido [P. Chiu et al. 2008 Tetrahedron Lett. 49, 1741], Trauner ha descrito una aproximación sintética hacia esta familia de compuestos, empleando una ciclación de Nazarov [D. Trauner et al. 2006 J. Am. Chem. Soc. 126, 11022]. Muy recientemente She ha descrito la preparación de taiwaniaquinol B (3) y dichroanona (9) mediante una reacción dominó acilación de Friedel-Crafts/alquilación [X. She et al. 2008 Org. Lett. 10, 1855].

A pesar del gran interés de este tipo de compuestos, hasta la fecha no se dispone de métodos de obtención sencillos y por tanto de interés a nivel industrial y comercial, ya que la mayoría de los procedimientos conocidos en el estado de la técnica implican procesos sintéticos de carácter académico, largos y laboriosos, que utilizan, en muchos casos, productos de partida caros y reactivos costosos.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad en el estado de la técnica de proporcionar un método de síntesis alternativo para la preparación de taiwaniaquinoides y derivados, en general, que superen las desventajas de los procedimientos mencionados.

En este sentido, los inventores de la presente invención han desarrollado un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (13) caracterizados por presentar el sistema tricíclico [6-5-6] poco usual de los taiwaniaquinoides, los cuales resultan útiles como intermedios de síntesis de otros taiwaniaquinoides y sus derivados. En el procedimiento estos compuestos de fórmula general (13) se obtienen a partir de un producto natural, como es el α-ciclocitral o β-ciclocitral, de forma sencilla e inmediata, y con elevado rendimiento.

Descripción de la invención

En un aspecto la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (13) que se muestra en el siguiente Esquema I:

Esquema I

donde R¹, R², R³ y R⁴ representan independientemente entre sí un grupo seleccionado de entre H, -R, -OH, -OR, -NH₂, -NHR, -NRR', -CHO, -COR, -CN, -COOH, -COOR, -CONRR', -CH₂OH, -CH₂OR, -CH₂NH₂, -CH₂COOH, -CH₂COOR

donde R y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado de entre alquilo C₁-C₄, lineal o ramificado, y arilo

y donde R¹ y R² pueden estar opcionalmente unidos entre sí representando un grupo -O-CH₂CH₂-O-.

El nuevo procedimiento, en adelante procedimiento de la invención, comprende una etapa de ciclación y deshidratación simultánea de un compuesto intermedio de fórmula general (12) para dar un compuesto de fórmula general (13). Esta etapa de ciclación y deshidratación se lleva a cabo en presencia de un ácido adecuado que puede ser protónico o de Lewis. En una realización particular se utiliza cloruro estánnico. El disolvente puede ser cualquier disolvente inerte como por ejemplo diclorometano, y la temperatura y el tiempo de reacción varían entre amplios márgenes. Típicamente la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.

El nuevo procedimiento, comprende, además, la preparación de un compuesto de fórmula general (12) por condensación entre un compuesto de partida seleccionado entre α-ciclocitral, β-ciclocitral, o una mezcla en cualquier proporción de α-ciclocitral y β-ciclocitral, con un compuesto de fórmula general (11) donde los sustituyentes R¹, R², R³ y R⁴ tienen los significados anteriormente definidos y donde X representa un halógeno.

La condensación se lleva a cabo tratando en primer lugar el compuesto de fórmula general (11) con una base fuerte como por ejemplo un compuesto organolítico, tal como BuLi, t-BuLi, LDA, o PhLi y a continuación el producto obtenido se pone en contacto con el α-ciclocitral, β-ciclocitral o la mezcla de ambos. En una realización particular se utiliza t-butil litio. La reacción se lleva a cabo de forma convencional a baja temperatura, típicamente a -78ºC, en un disolvente convencional como por ejemplo éter etílico.

El procedimiento de la invención permite la obtención de los compuestos de fórmula general (13), en adelante compuestos de la invención, en forma de cualquiera de sus sales derivadas, solvatos, hidratos y de cualquiera de sus estereoisómeros. La preparación de sales, solvatos, hidratos y de sus estereoisómeros puede llevarse a cabo mediante métodos bien conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo las sales de los compuestos de la presente invención de fórmula (13) se sintetizan en general a partir de los compuestos de la invención en forma de ácido o base libre, por adición de una cantidad estequiométrica de una base o ácido apropiado, en agua, en un disolvente orgánico o en mezclas de éstos. Los compuestos de la invención pueden obtenerse en forma cristalina como compuestos libres o solvatos (por ejemplo hidratos) estando la preparación de ambas formas comprendida en el ámbito de protección de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica.

Entre las ventajas del procedimiento de la invención cabe citar el que los productos de partida α- y β-ciclocitral son productos comerciales y económicos. El compuesto de fórmula general... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (13) que comprende una etapa de ciclación y deshidratación de un compuesto de fórmula general (12) en presencia de un ácido

donde R¹, R², R³ y R⁴ representan independientemente entre sí un grupo seleccionado de entre H, -R, -OH, -OR, -NH₂, -NHR, -NRR', -CHO, -COR, -CN, -COOH, -COOR, -CONRR', -CH₂OH, -CH₂OR, -CH₂NH₂, -CH₂COOH, -CH₂COOR

donde R y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado de entre alquilo C₁-C₄, lineal o ramificado, y arilo

y donde R¹ y R² pueden estar opcionalmente unidos entre sí representando un grupo -O-CH₂-CH₂-O-.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 en el que el ácido es de Lewis.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el ácido es cloruro estánnico.

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa de ciclación y deshidratación se lleva a cabo en diclorometano.

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto de fórmula general (12) se prepara por condensación entre un compuesto seleccionado entre α-ciclocitral, β-ciclocitral, y una mezcla en cualquier proporción de α-ciclocitral y β-ciclocitral, con un compuesto de fórmula general (11) previamente tratado con una base fuerte

donde

R¹, R², R³ y R⁴ representan independientemente entre sí un grupo seleccionado de entre H, -R, -OH, -OR, -NH₂, -NHR, -NRR', -CHO, -COR, -CN, -COOH, -COOR, -CONRR', -CH₂OH, -CH₂OR, -CH₂NH₂, -CH₂COOH, -CH₂ COOR

donde R y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado de entre alquilo C₁-C₄, lineal o ramificado, y arilo

y donde R¹ y R² pueden estar opcionalmente unidos entre sí representando un grupo -O-CH₂CH₂-O-, y

X representa un halógeno.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la condensación se lleva a cabo tratando en primer lugar el compuesto de fórmula general (11) con un compuesto organolítico.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que se utiliza t-butil litio.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en el que la condensación se lleva a cabo a -78ºC, en éter etílico.