INHIBIDORES MACROCÍCLICOS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C.

Un compuesto que tiene la fórmula **Fórmula** y los N-óxidos, sales, y estereoisómeros del mismo, en donde la línea de trazos representa un enlace doble opcional entre los átomos C7 y C8;

R1 es hidrógeno o C1-6alquilo; R2 es hidrógeno o C1-6alquilo; y n es 3, 4, 5, ó 6

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que tienen actividad inhibidora sobre la replicación del virus de la hepatitis C (HCV). La misma concierne adicionalmente a composiciones que comprenden estos compuestos como ingredientes activos así como procesos para la preparación de estos compuestos y composiciones.

El virus de la hepatitis C es la causa principal de enfermedad hepática crónica en todo el mundo y se ha convertido en un foco de investigación médica considerable. El HCV es un miembro de la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye cierto número de virus implicados en enfermedades humanas, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus animales, que incluye el virus de la diarrea viral de los bovinos (BVDV). HCV es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, con un genoma de alrededor de 9.600 bases. El genoma comprende regiones no traducidas 5' y 3' que adoptan estructuras de RNA secundarias, y un marco de lectura abierta central que codifica una sola poliproteína de alrededor de 3010-3030 aminoácidos. La poliproteína codifica 10 productos génicos que se generan a partir de la poliproteína precursora por una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co- y posttraduccionales mediadas por proteasas tanto del hospedador como virales. Las proteínas estructurales virales incluyen la proteína de la nucleocápsida central, y dos glicoproteínas E1 y E2 de la envoltura. Las proteínas no estructurales (NS) codifican ciertas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral está mediada por una RNA-polimerasa dependiente de RNA, codificada por una proteína no estructural 5b (NS5B). Además de la función de polimerasa, se ha demostrado que las funciones de la helicasa y proteasa virales, codificadas ambas en la proteína NS3 bifuncional, son esenciales para la replicación del RNA de HCV. Además de la serina-proteasa NS3, HCV codifica también una metaloproteinasa en la región NS2.

Después de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollan hepatitis crónica dado que el HCV se replica preferentemente en los hepatocitos pero no es directamente citopático. En particular, la falta de una respuesta enérgica de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar parecen promover una tasa elevada de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática que conduce a su vez a cirrosis, enfermedad hepática de fase final, y HCC (carcinoma hepatocelular), convirtiéndola en la causa líder de los trasplantes de hígado.

Existen 6 genotipos principales de HCV y más de 50 subtipos, que están distribuidos geográficamente de modo diferente. El HCV tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y en los Estados Unidos. La extensiva heterogeneidad genética del HCV tiene implicaciones diagnósticas y clínicas importantes, explicando quizás los obstáculos en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia.

La transmisión del HCV puede ocurrir por contacto con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después de transfusiones de sangre o uso de fármacos intravenosos. La introducción de tests de diagnóstico utilizados en la selección de sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia del HCV post-transfusión. Sin embargo, dada la lenta progresión a la enfermedad hepática de fase final, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica importante durante décadas.

Las terapias actuales del HCV están basadas en interferón-alfa (IFN-α) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por los virus del genotipo 1 y aproximadamente 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el HCV tipo 1, esta terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es mal tolerada en muchos pacientes. Los efectos secundarios principales incluyen síntomas parecidos a la gripe, anormalidades hematológicas, y síntomas neuropsiquiátricos. Por tanto existe necesidad de tratamientos más eficaces, cómodos y mejor tolerados.

Recientemente, dos inhibidores peptidomiméticos de la proteasa del HCV han ganado atención como candidatos clínicos, a saber BILN-2061 descrito en WO 00/59929 y VX-950 descrito en WO 03/87092. Cierto número de inhibidores similares de la proteasa del HCV han sido descritos también en la bibliografía académica y de patentes. Se ha puesto de manifiesto que la administración sostenida de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes de HCV que son resistentes al fármaco respectivo, denominados mutantes de escape de fármaco. Estos mutantes de escape de fármaco tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del HCV, particularmente D168V, D168A y/o A156S. De acuerdo con ello, se requieren fármacos adicionales con modelos de resistencia diferentes para proporcionar opciones de tratamiento a los pacientes que fallan, y es probable que la terapia de combinación con fármacos múltiples sea la norma en el futuro, incluso para tratamiento de primera línea.

La experiencia con los fármacos del HIV, y en particular los inhibidores de la proteasa de HIV, ha puesto de manifiesto adicionalmente que la farmacocinética subóptima y los regímenes de dosificación complejos dan rápidamente como resultado fallos de cumplimiento involuntarios. Esto significa a su vez que la concentración valle de 24 horas (concentración mínima en plasma) para los fármacos respectivos en un régimen de HIV cae frecuentemente por debajo del umbral CI90 o DE90 durante largas partes del día. Se considera que un nivel valle de 24 horas de al menos la CI50, y más realísticamente, la CI90 o DE90, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes de escape de fármaco. La consecución de la farmacocinética necesaria y el metabolismo de los fármacos para permitir tales niveles valle constituyen un reto difícil para el diseño de fármacos. La naturaleza peptidomimética fuerte de los inhibidores de la proteasa del HCV de la técnica anterior, con enlaces peptídicos múltiples, plantea obstáculos farmacocinéticos para regímenes de dosificación eficaces. Existe necesidad de inhibidores de HCV que puedan contrarrestar las desventajas de la terapia actual de HCV tales como efectos secundarios, eficacia limitada, aparición de resistencia, y fallos de cumplimiento.

La presente invención concierne a inhibidores del HCV que son superiores en una o más de las propiedades afines farmacológicas siguientes, a saber potencia, citotoxicidad reducida, farmacocinética mejorada, perfil de resistencia mejorado, dosificación aceptable y carga de píldoras.

La presente invención concierne a inhibidores de la replicación del HCV, que pueden representarse por la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

y los N-óxidos, sales, y estereoisómeros de los mismos, en donde

la línea de trazos representa un enlace doble opcional entre los átomos C7 y C8;

R1 es hidrógeno o C1-6alquilo;

R2 es hidrógeno o C1-6alquilo; y 25 n es 3, 4, 5, ó 6.

La presente invención concierne a dos subgrupos de inhibidores de la replicación de HCV, que pueden representary los N-óxidos, sales, y estereoisómeros de los mismos, en donde R1 , R2 y n son como se define en esta memoria.

**(Ver fórmula)**

La invención se refiere adicionalmente a métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), los N-óxidos, sales de adición, y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, sus compuestos intermedios, y el uso de los compuestos intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula (I).

La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) per se, los N-óxidos, sales de adición y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, para uso como medicamento. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo y una cantidad antiviralmente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se especifica en esta memoria. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender combinaciones de los compuestos arriba mencionados con otros agentes anti-HCV. La invención se refiere adicionalmente a las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente para administración... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

5 y los N-óxidos, sales, y estereoisómeros del mismo, en donde la línea de trazos representa un enlace doble opcional entre los átomos C7 y C8; R1 es hidrógeno o C1-6alquilo; R2 es hidrógeno o C1-6alquilo; y 10 n es 3, 4, 5, ó 6.

2.

**(Ver fórmula)**

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el compuesto tiene la 15 fórmula (I-b):

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde n es 4 o 5. 5

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es hidrógeno o metilo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es hidrógeno.

**(Ver fórmula)**

10 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es metilo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto se selecciona de

**(Ver fórmula)**

20 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 distinto de un N-óxido, o sal.

10. Una combinación que comprende

(a) un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéutica-

mente aceptable del mismo; y 25 (b) ritonavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, y como ingrediente activo una cantidad antiviralmente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 10.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 10, para uso como medicamento.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una combinación de acuerdo 35 con la reivindicación 10, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del HCV.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una cantidad eficaz de cada componente de la combinación de acuerdo con la reivindicación 10, para uso en un método de inhibición de la replicación del HCV.

15. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicho proceso comprende:

(a) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde el enlace entre C7 y C8 es un enlace doble, que es un com

puesto de fórmula (I-a), como se define en la reivindicación 2, por formación de un enlace doble entre C7 y 10 C8, en particular por una reacción de metátesis de olefinas, con ciclación concomitante para dar el macrociclo

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(d) eterificar un compuesto intermedio (V) con una quinoleína de fórmula (VI) como se resume el esquema de reacción siguiente:

**(Ver fórmula)**

donde X en (VI) representa hidroxi o un grupo lábil; creación que, en particular, es una reacción de arilación en O en donde X representa un grupo lábil, o una reacción de Mitsunobu, en donde X es hidroxi; 5

(e) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno, representándose dicho compuesto por (I-d), a partir de un compuesto intermedio correspondiente protegido en el nitrógeno (VII), en donde PG representa un grupo protector de nitrógeno:

**(Ver fórmula)**

(f) convertir compuestos de fórmula (I) unos en otros por una reacción de transformación de grupos funcionales, o

(g) preparar una forma de sal por reacción de la forma libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido o una 15 base.