INHIBIDORES DE AZAINDOL DE LA QUINASA.

Un compuesto de formula (I):~**Fórmula** en la que: Z se selecciona entre O o S,

y R41 esta ausente; X e Y se seleccionan independientemente entre O, OCO, S, SO, SO2, CO, CO2, NR10, NR11CO, NR12CONR13 , NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18, CONR19, halogeno, nitro, ciano, o X o Y estan ausentes; R1 es hidrogeno, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, SO2R3, SO2NR24R24, CO2R26, CONR27R28, NH2 NR29SO2NR30R31, NR32SO2R33, NR34COR35, NR36CO2R37, halogeno, nitro o ciano; R2 y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; con la condicion de que cuando X sea halo, nitro o ciano, R2 esta ausente, y cuando Y es halo, nitro o ciano, R3 esta ausente; R6 es H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, NR7R8, OR9 o halogeno; R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, R36 , R38, R39 y R40 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterociclo o heterociclo sustituido; R22, R23, R33 y R37 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterociclo o heterociclo sustituido; R42 es (R43)n en la que n es igual a 0, 1 o 2 y cada R43 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluor, cloro y metilo; y R44 es metilo o hidrogeno, con la condicion adicional de que a. R2 no puede ser hidrogeno si X es SO, SO2, NR13CO2 o NR14SO2; y b. R3 no puede ser hidrogeno si Y es SO, SO2, NR13CO2 o NR14SO2; o uno de sus enantiomeros, diastereomeros, o una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables, en el que la expresion "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxilo, oxo, alcanoilo, ariloxilo, alcanoiloxilo, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes amino se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsufonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxilo, carbamilo, carbamilo sustituido seleccionado entre CONH(alquilo), CONH(arilo), CONH(aralquilo) o los casos en los que hay dos sustituyentes en el nitrogeno seleccionados entre alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, y en el que cuando el sustituyente tambien este sustituido, lo estara con alquilo, alcoxilo, arilo o aralquilo; la expresion "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo, alcanoilo, alcanoiloxilo, amino, alquilamino, alralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxilo, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, acido sulfonico, alquilsulfonilo, sulfonamido y ariloxilo, y en el que el sustituyente tambien puede estar sustituido por hidroxilo, alquilo, alcoxilo, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido o aralquilo; la expresion "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido por de uno a dos sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxilo, alcanoilo, alcanoiloxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxilo, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo y pirimidilo; la expresion "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido por un sustituyente seleccionado entre halo, hidroxilo, alcoxilo, alcanoilo, alcanoiloxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxilo, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo; la expresion "heterociclo sustituido" se refiere a un grupo ciclico aromatico o no aromatico saturado o insaturado seleccionado entre un sistema de anillos monociclicos de 4 a 7 miembros, biciclicos de 7 a 11 miembros o triciclicos de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroatomo en al menos un anillo que contiene un atomo de carbono, en el que cada anillo del grupo heterociclico que contiene un heteroatomo puede tener 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados entre atomos de nitrogeno, atomos de oxigeno y atomos de azufre, en el que los heteroatomos de nitrogeno y azufre tambien pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroatomos de nitrogeno tambien pueden estar opcionalmente cuaternizados, en el que los sustituyentes se seleccionan entre uno o mas grupos alquilo o aralquilo segun lo descrito anteriormente, o entre uno o mas grupos descritos anteriormente como sustituyentes de alquilo

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad tirosina quinasa de receptores de factores de crecimiento tales como el VEGFR–2 y el FGFR–1, haciéndoles de ese modo útiles como agentes anti– cancerígenos. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades, distintas del cáncer, que están asociadas con las rutas de transducción de señales que funcionan a través de los factores de crecimiento y los receptores anti–angiogénesis tales como el VEGFR–2.

La angiogénesis normal desempeña un importante papel en una variedad de procesos que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas, la obesidad y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis patológica o no deseada ha estado vinculada a estados patológicos entre los que se incluye la retinopatía diabética, la psoriasis, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma, el asma, el cáncer y la enfermedad metastásica (Fan et al., 1995, Trend Pharmacol.–Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel en los procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan–Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829–837; Senger et al, 1993 Cancer y Metastasis Reviews, 12: 303–324).

Los receptores tirosina quinasa (RTK) son importantes en la transmisión de las señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas de la transmembrana constan característicamente de un dominio de unión al ligando extracelular conectado a través de un segmento de la membrana plasmática a un dominio tirosina quinasa intracelular. La unión del ligando al receptor provoca la estimulación de la actividad tirosina quinasa asociada con el receptor que conduce a la fosforilación de los residuos de tirosina tanto del receptor como de otras proteínas intracelulares, conduciendo a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias diferentes de RTK, definidas por la homología de las secuencias de aminoácidos. Una de estas subfamilias está compuesta actualmente por el receptor tirosina quinasa de tipo fms, Flt o Flt1 (VEGFR–1), el receptor que contiene el dominio inserto de quinasa, KDR (también denominado Flk–1 o VEGFR–2) u otro receptor tirosina quinasa de tipo fms, el Flt4 (VEGFR–3). Se ha observado que dos de estos RTK relacionados, el Flt y KDR, se unen al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) con una alta afinidad (De Vries et al, 1992, Science 255: 989–991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992,187: 1579– 1586). La unión del VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y los flujos de calcio. Se ha identificado que el VEGF, junto con el factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF), tienen una actividad promotora del crecimiento de las células endoteliales in vitro. Cabe destacar que aFGF y bFGF se unen y activan el receptor tirosina quinasa denominado FGFR–1. En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, al contrario de la de los FGF, es relativamente específica de las células endoteliales. Hay pruebas recientes que indican que el VEGF es un importante estimulador de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848–859; Kolch et al, 1995, “Breast Cancer Research and Treatment”, 36: 139–155) y la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017–20024).

En adultos, las células endoteliales tienen un bajo índice de proliferación, excepto en los casos de regeneración tisular, tales como la cicatrización de heridas y el ciclo reproductor femenino, así como en la adipogénesis. Sin embargo, en estados patológicos tales como el cáncer, enfermedades vasculares hereditarias, endometriosis, psoriasis, artritis, retinopatías y aterosclerosis, las células endoteliales proliferan activamente y se organizan en los vasos. Tras la exposición a estímulos angiogénicos con factores de crecimiento, tales como VEGF y bFGF, las células endoteliales vuelven a entrar en el ciclo celular, proliferan, emigran y se organizan en una red tridimensional. Actualmente, existe la asunción generalizada de que la capacidad de los tumores para expandirse y producir metástasis depende de la formación de esta red vascular.

La unión del VEGF o del bFGF con su correspondiente receptor produce la dimerización, la autofosforilación en los residuos de tirosina y la activación enzimática. Estos residuos de fosfotirosina sirven como sitios de “acoplamiento” para moléculas de señalización secuencia abajo específicas y la activación enzimática da como resultado la activación de EC. La interrupción de estas rutas debería inhibir la activación de las células endoteliales. La interrupción de la ruta de FGFR–1 también debería afectar a la proliferación de las células tumorales, pues esta quinasa se activa en muchos tipos de tumores, además de las células endoteliales en proliferación. Finalmente, hay pruebas recientes que también sugieren que la interrupción de la señalización del VEGF inhibe la emigración de las células endoteliales, un proceso fundamental en la formación de la red vascular.

La sobre–expresión y la activación de VEGFR–2 y FGFR–1 en la vasculatura asociada con los tumores han sugerido un papel para estas moléculas en la angiogénesis tumoral. La angiogénesis y el posterior crecimiento tumoral es inhibido por anticuerpos dirigidos contra el ligando de los VEGF y los receptores de los VEGF, y por VEGFR–2 solubles truncados (que carecen de una secuencia transmembrana y un dominio quinasa citoplasmático). Las mutaciones dominantes introducidas bien en VEGFR–2 o en FGFR–1 que dan como resultado una pérdida de la actividad enzimática inhiben el crecimiento tumoral in vivo. La dirección antisentido de estos receptores o de sus ligandos afines también inhibe la angiogénesis y el crecimiento tumoral. Pruebas recientes han dilucidado, en parte, los requisitos temporales de estos receptores en el crecimiento tumoral. Parece que la señalización de VEGF es fundamental en el crecimiento tumoral temprano y que bFGF es más importante en un momento posterior vinculado a la expansión tumoral.

En el documento WO00/71129, se han revelado compuestos que inhiben el VEGF. Otros documentos en los que se citan compuestos cercanos al presente son US2003/0069244 y Tetrahedron 1996, 52(8) 3037–3048.

Según la presente invención, los compuestos de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

sus enantiómeros, diastereómeros, y sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables, inhiben la actividad tirosina quinasa de receptores de los factores de crecimiento tales como VEGFR–2. En la fórmula I y a lo largo de la memoria, los símbolos anteriores se definen como se explica a continuación:

Z se selecciona entre O o S, con la condición de que cuando Z es O o S, R41 está ausente;

X e Y se seleccionan independientemente entre O, OCO, S, SO, SO2, CO, CO2, NR10, NR11CO, NR12CONR13 , NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18, CONR19, halógeno, nitro, ciano, o X o Y están ausentes;

R1 es hidrógeno, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21 , SOR22 , SO2R23 , SO2NR24R25 , CO2R26 , CONR27R28 , NH2NR29SO2NR30R31 NR32SO2R33 NR34COR35, NR36CO2R37, NR38CONR39R40, halógeno, nitro o ciano;

R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; con la condición de que cuando X sea halo, nitro o ciano, R2 está ausente, y cuando Y es halo, nitro o ciano, R3 está ausente;

R6 es H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, NR7R8, OR9 o halógeno;

R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, R36 , R38, R39 y R40 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterociclo o heterociclo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que:

Z se selecciona entre O o S, y R41 está ausente;

X e Y se seleccionan independientemente entre O, OCO, S, SO, SO2, CO, CO2, NR10, NR11CO, NR12CONR13 , NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18, CONR19, halógeno, nitro, ciano, o X o Y están ausentes;

R1 es hidrógeno, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, SO2R3, SO2NR24R24, CO2R26, CONR27R28, NH2 NR29SO2NR30R31, NR32SO2R33, NR34COR35, NR36CO2R37, halógeno, nitro o ciano;

R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; con la condición de que cuando X sea halo, nitro o ciano, R2 está ausente, y cuando Y es halo, nitro o ciano, R3 está ausente;

R6 es H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, NR7R8, OR9 o halógeno;

R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, R36 , R38, R39 y R40 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterociclo o heterociclo sustituido;

R22, R23, R33 y R37 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterociclo o heterociclo sustituido;

R42

es

**(Ver fórmula)**

(R43)n en la que n es igual a 0, 1 ó 2 y cada R43 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y metilo; y R44 es metilo o hidrógeno, con la condición adicional de que

a. R2 no puede ser hidrógeno si X es SO, SO2, NR13CO2 o NR14SO2; y

b. R3 no puede ser hidrógeno si Y es SO, SO2, NR13CO2 o NR14SO2;

o uno de sus enantiómeros, diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que la expresión “alquilo sustituido” se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxilo, oxo, alcanoilo, ariloxilo, alcanoiloxilo, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes amino se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino

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sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsufonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxilo, carbamilo, carbamilo sustituido seleccionado entre CONH(alquilo), CONH(arilo), CONH(aralquilo) o los casos en los que hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionados entre alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, y en el que cuando el sustituyente también esté sustituido, lo estará con alquilo, alcoxilo, arilo o aralquilo; la expresión “arilo sustituido” se refiere a un grupo arilo sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo, alcanoilo, alcanoiloxilo, amino, alquilamino, alralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxilo, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido y ariloxilo, y en el que el sustituyente también puede estar sustituido por hidroxilo, alquilo, alcoxilo, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido o aralquilo; la expresión “alquenilo sustituido” se refiere a un grupo alquenilo sustituido por de uno a dos sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxilo, alcanoilo, alcanoiloxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxilo, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo y pirimidilo; la expresión “alquinilo sustituido” se refiere a un grupo alquinilo sustituido por un sustituyente seleccionado entre halo, hidroxilo, alcoxilo, alcanoilo, alcanoiloxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxilo, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo; la expresión “heterociclo sustituido” se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático saturado o insaturado seleccionado entre un sistema de anillos monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, en el que cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno también pueden estar opcionalmente cuaternizados, en el que los sustituyentes se seleccionan entre uno o más grupos alquilo o aralquilo según lo descrito anteriormente, o entre uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes de alquilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno; R3 es alquilo inferior; y Z es oxígeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno; R3 es alquilo inferior; Y está ausente; X es oxígeno o nitrógeno; R43 es flúor o hidrógeno; y R44 es hidrógeno o metilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el X es oxígeno; R2 es un alquilo sustituido y R43 es flúor.

5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

(4–Fluoro–2–metil–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–il)–[5–isopropil–6–(3–metil–[1,2,4,]oxadiazol–5–il)–pirrolo[2,1– f][1,2,4]triazin–4–il]–amina,

(R)–[6–(2–Amino–propoxi)–5–metil–pirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–4–il]–(4–fluoro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–il)–amina,

N–{2–[4–(4–Fluoro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–ilamino)–5–metil–pirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–6–iloxi]–etil}–sulfamida,

(R)–1–[4–(4–Fluoro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–ilamino)–5–metil–pirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–6–iloxi]–propan–2–ol,

Metil–éster de ácido 4–(4–fluoro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–ilamino)–5–isopropilpirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–6– carboxílico,

1–[5–Isopropil–4–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–ilamino)–pirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–6–iloxi]–propan–2–ol,

(R)–1–[5–Isopropil–4–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–ilamino)–pirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–6–iloxi]–3–metoxi–propan–2– ol,

Metiléster de ácido 5–isopropil–4–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–ilamino)–pirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–6–carboxílico,

Metiléster de ácido 5–isopropil–4–[metil–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–il)–amino]–pirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–6– carboxílico y

Etil–[5–isopropil–6–(3–metil–[1,2,4]oxadiazol–5–il)–pirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–4–il]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–il)– amina.

6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

4–(4–Fluoro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–iloxi)–5–metil–pirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–6–ol, (R)–1–[4–(4–Fluoro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–iloxi)–5–metilpirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–6–iloxi)–propan–2–ol,

(S)–1–[4–(4–Fluoro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–iloxi–5–metil–pirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–6–iloxi]–propan–2–ol,

(R)–1–[4–(4–Fluoro–2–metil–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–iloxi)–5–metilpirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–6–iloxi]–propan–2– ol,

(R)–2–[4–(4–Fluoro–1H–pirrolo(2,3–b]piridin–5–iloxi)–5–metilpirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–6–iloxi]–1–metiletilamina,

(R)–2–[4–(4–Fluoro–2–metil–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–iloxi)–5–metilpirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–5–iloxi]–1–metil– etilamina,

2–[4–(4–Fluoro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–iloxi)–5–metilpirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–6–iloxi]–etilamina,

(4–Fluoro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–il)–[5–isopropil–6–(3–metil–[1,2,4]oxadiazol–5–il)–pirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin– 4–il]–amina,

(4–Fluoro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–il)–[5–isopropil–6–(5–metil–[1,3,4]oxadiazol–2–il)–pirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin– 4–il]–amina,

(4–Fluoro–2–metil–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–il)–[5–isopropil–6–(5–metil–[1,3,4]oxadiazol–2–il)–pirrolo[2,1– f][1,2,4]triazin–4–il]–amina y

[5–Isopropil–6–(5–metil–[1,3,4]oxadiazol–2–il)–pirrolo[2,1–f][1,2,4]triazin–4–il]–(2–metil–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5– il)–amina.

7. Una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende al menos uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un agente anti– cancerígeno o citotóxico adicional.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicho agente anti–cancerígeno o citotóxico se selecciona del grupo que consiste en: linomida; inhibidores de la función integrina αvβ3; angioestatina, razoxano, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, leuprorelina, finasterida, inhibidores de la metaloproteinasa, inhibidores de la función receptora del activador del plasminógeno uroquinasa, anticuerpos contra factores de crecimiento, anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento, bevacizumab, cetuximab, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de la serina/treonina quinasa, metotrexato, 5–fluorouracilo, purina, análogos de la adenosina, arabinósido de citosina, doxorrubicina, daunorubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina–C, dactinomicina, mitramicina, cisplatino, carboplatino, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucil, busulfán, ciclofosfamia, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa, vincristina, paclitaxel, docetaxel, análogos de epotilona, análogos de discodermolida, análogos de eleuterobin, etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecán, irrinotecán, flavopiridoles, inhibidores de la proteasoma, incluyendo bortezomib, y modificadores de respuestas biológicas.

10. Uso de al menos uno de los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento destinado a producir un efecto antiangiogénico o un efecto reductor de la permeabilidad vascular,

o destinado a inhibir la actividad proteína quinasa de receptores de factores de crecimiento o la actividad tirosina quinasa de receptores de factores de crecimiento en una especie de mamífero.

11. Uso de la composición de la reivindicación 7 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades proliferativas o enfermedades autoinmunes en una especie de mamífero.

12. Uso de al menos uno de los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento destinado a tratar enfermedades asociadas con las rutas de transducción de señales que funcionan a través de los receptores de los factores de crecimiento en una especie de mamífero.