INDAZOLES QUE PRESENTAN UNA ACTIVIDAD ANALGÉSICA.

Compuesto de fórmula: en la que X es C(O)NHCH2, NHC(O) o NHC(O)CH2;

Ra es H, NH2C(O), CH3C(O)NH, CH3SO2, CH3SO2NH, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, o halógeno; Rb es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado; alquilo (C1-C3)-arilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 átomos de halógeno, con un grupo alquilo C1-C3 o un grupo alcoxi C1-C3; y en la que a) cuando X es C(O)NHCH2 Rc es hidroxi, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' son H, o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, Rd es H, hidroxi, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' tienen los significados indicados anteriormente, con la condición, sin embargo, de que cuando Ra y Rd son ambos H, y Rb es isopropilo, entonces Rc no es hidroxi; b) cuando X es NHC(O) o NHC(O)CH2 Rc y Rd que pueden ser iguales o diferentes son H, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' tienen los significados indicados anteriormente, y sus sales de adición de ácido con los ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables

5 La presente invención se refiere a un indazol que presenta actividad analgésica, a un procedimiento para la preparación del mismo y a una composición farmacéutica que contiene el mismo.

El dolor crónico está muy extendido. Por término medio aproximadamente 20% de la población adulta lo padece, y está generalmente asociado a cuadros críticos caracterizados por lesiones crónicas y/o degenerativas.

10 Los ejemplos típicos de patologías caracterizadas por dolor crónico son la artritis reumatoidea, la osteoartritis, la fibromialgia, las neuropatías, etc. [Ashburn M.A., Staats P.S. Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 186569]. El dolor crónico con frecuencia es debilitador, es la causa de incapacitación laboral y de la pobre calidad de vida. Por lo tanto tiene además consecuencias económicas y sociales desfavorables.

Los fármacos analgésicos actualmente utilizados en el tratamiento del dolor crónico pertenecen básicamente a dos clases: los fármacos no esteroideos antiinflamatorios (NSAID), que combinan la actividad analgésica y la actividad 20 antiinflamatoria, y los analgésicos opioides. Estas clases constituyen la base de la “escala analgésica” en tres etapas sugerida por la Organización Mundial de la Salud para el tratamiento farmacéutico del dolor [Textbook of Pain. 4ª ed.

P.D. Wall y R. Melzack Eds. Churchill Livingstone, 1999].

El dolor crónico resulta de muy difícil tratamiento utilizando los tratamientos actualmente disponibles. Por lo tanto el desarrollo de nuevos analgésicos ha sido siempre uno de los principales objetivos de la industria farmacéutica. No obstante, a pesar de los exhaustivos esfuerzos investigadores dirigidos hacia la identificación de un compuesto analgésico adecuado, existe un número significativo de pacientes cuya dolencia del dolor no está siendo tratada de manera adecuada. [Schzol, J., Woolf, J. C. Can we conquer pain? Nat. Neusci. 2002; 5: 1062-76]. El documento WO 03/004026 da a conocer compuestos de 1-feniletilpiperidina utilizados como analgésicos.

Sorprendentemente, se ha descubierto que una nueva familia de indazoles presenta dichas propiedades.

En su primer aspecto, la presente invención se refiere así a un indazol de fórmula general: 35

**(Ver fórmula)**

en la que X es C(O)NHCH2, NHC(O) o NHC(O)CH2;

40 Ra es H, NH2C(O), CH3C(O)NH, CH3SO2, CH3SO2NH, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado o halógeno;

Rb es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado; alquilo (C1-C3)-arilo sustituido con 1 ó 2 átomos de halógeno, con un grupo 45 alquilo C1-C3 o un grupo alcoxi C1-C3;

y en la que

a) cuando X es C(O)NHCH2

50

Rc es hidroxi, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' son H, o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado,

Rd es H, hidroxi, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, 55 CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' tienen los significados indicados anteriormente,

con la condición, sin embargo, de que cuando Ra y Rd son ambos H, y Rb es isopropilo, entonces Rc no es hidroxi; b) cuando X es NHC(O) o NHC(O)CH2

Rc y Rd que pueden ser iguales o diferentes son H, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' tienen los significados indicados anteriormente,

y sus sales de adición de ácido con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables.

Los ejemplos típicos de ácidos farmacéuticamente aceptables son: oxálico, maleico, metansulfónico, paratoluensulfónico, succínico, cítrico, tartárico, láctico, clorhídrico, fosfórico o sulfúrico.

Los significados preferidos de Ra son H y alquilo C1-C3.

Los significados preferidos de Rb son H y alquilo C1-C3.

Los significados preferidos de Rc son H, NO2, NH2, OH y alcoxi C1-C3.

El significado preferido de Rd es H.

La actividad analgésica de los compuestos de fórmula (I) se descubrió por medio de dos modelos experimentales en la rata: hiperalgesia mecánica provocada por ACF e hiperalgesia mecánica en neuropatía diabética provocada por estreptozocina.

Como resulta evidente para un experto en la materia, los modelos experimentales mencionados anteriormente pueden considerarse como un pronóstico de la actividad en el hombre.

La hiperalgesia provocada por ACF es un síndrome caracterizado por la activación de circuitos con la tarea de controlar la respuesta inflamatoria y asociada a la aparición de condiciones que interfieren con la percepción del dolor. La inyección de ACF puede de hecho provocar periféricamente la liberación de sustancias específicas (mediadores de la respuesta inflamatoria y agentes algógenos) responsables de la lesión local y centralmente, a nivel de la médula espinal, determinando cambios bioquímicos que soportan la ampliación de la percepción del dolor. Como es conocido, este modelo constituye una herramienta válida para investigar fármacos destinados a su utilización en el tratamiento del dolor inflamatorio en el hombre, y en particular, en el control de enfermedades tales como la hiperalgesia y la alodinia.

Los ejemplos típicos de patologías humanas caracterizados por este tipo de dolor asociado a procesos inflamatorios degenerativos son la artritis reumatoidea y la osteoartritis.

A su vez, la neuropatía diabética provocada por la estreptozocina en la rata representa un síndrome dependiente de insulina caracterizado por una disminución coincidente en la velocidad de conducción de los nervios motores y sensitivos y la aparición de numerosas anomalías en la percepción del dolor. Como es conocido, este modelo experimental constituye una herramienta útil para la investigación de fármacos destinados a su utilización en el tratamiento del dolor neuropático en el hombre. En particular, el modelo representa un ejemplo válido de hospedador completo de dolores neuropáticos caracterizados por fenómenos tales como la hiperalgesia y la alodinia después de las lesiones primarias o disfunciones del sistema nervioso. Los ejemplos típicos de patologías humanas caracterizadas por disfunciones de este tipo y por la presencia del dolor neuropático son la diabetes, el cáncer, las enfermedades de inmunodeficiencia, traumatismos, isquemia, esclerosis múltiple, neuralgias ciáticas, neuralgias del nervio trigémino y síndromes posherpéticos.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que X = C(O)NHCH2 y las sales de adición del ácido de la misma con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende las etapas siguientes:

a) reacción de una amina de fórmula (II) en la que

**(Ver fórmula)**

Rc y Rd tienen los mismos significados indicados anteriormente o, cuando Rc o Rd es un grupo amino o alcohólico, Rc y Rd pueden ser un grupo amino o alcohólico protegido por el grupo protector de tipo convencional, con un derivado de un ácido indazol-carboxílico de fórmula (IIIa)

**(Ver fórmula)**

en la que

10 Ra y Rb tienen los mismos significados indicados anteriormente, e

Y es un átomo de Cl o Br, o un grupo OR o OC(O)R, en las que R es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o con un derivado de un ácido indazol-carboxílico de fórmula (IIIb)

**(Ver fórmula)**

en la que

Ra tiene los significados indicados anteriormente, 20 b) escisión de cualquier grupo protector posible del grupo amino o alcohólico mencionado anteriormente, y

c) formación opcional de una sal de adición de ácido de la indazolamida de fórmula (I) con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable.

25 En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que X = NH(CO) o NH(CO)CH2 y las sales de adición de ácido de la misma con los ácidos orgánicos

o... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que

X es C(O)NHCH2, NHC(O) o NHC(O)CH2;

10 Ra es H, NH2C(O), CH3C(O)NH, CH3SO2, CH3SO2NH, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, o halógeno;

Rb es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado; alquilo (C1-C3)-arilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 átomos de 15 halógeno, con un grupo alquilo C1-C3 o un grupo alcoxi C1-C3;

y en la que

a) cuando X es C(O)NHCH2

20 Rc es hidroxi, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' son H, o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado,

Rd es H, hidroxi, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, 25 CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' tienen los significados indicados anteriormente,

con la condición, sin embargo, de que cuando Ra y Rd son ambos H, y Rb es isopropilo, entonces Rc no es hidroxi;

b) cuando X es NHC(O) o NHC(O)CH2

30 Rc y Rd que pueden ser iguales o diferentes son H, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' tienen los significados indicados anteriormente, y sus sales de adición de ácido con los ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Ra es H o alquilo C1-C3.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Rb es H o alquilo C1-C3. 40

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Rc es H, NO2, NH2, OH o alcoxi C1-C3.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Rd es H. 45

6. Sal de adición de ácido de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el ácido se selecciona de entre el grupo que comprende ácido oxálico, maleico, metansulfónico, paratoluensulfónico, succínico, cítrico, tartárico, láctico, clorhídrico, fosfórico y sulfúrico.

50 7. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es la N((1-(2-(4-nitrofenil)etil)-4piperidinil)metil)-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

8. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es el hidrocloruro de N((1-(2-(4

nitrofenil)etil)-4-piperidinil)metil)-1H-indazol-3-carboxamida. 55

9. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es la N((1-(2-(4-aminofenil)etil)-4piperidinil)metil)-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

10. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es el dihidrocloruro de N((1-(2-(4aminofenil)etil)-4-piperidinil)metil)-1H-indazol-3-carboxamida.

11. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es la N((1-(2-(4-nitrofenil)etil)-4

5 piperidinil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

12. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es el oxalato de N((1-(2-(4

nitrofenil)etil)-4-piperidinil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida. 10

13. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es la N((1-(2-(4-aminofenil)etil)-4piperidinil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

14. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es el dihidrocloruro de N((1-(2-(4aminofenil)etil)-4-piperidinil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida.

15. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es la N-(1-metil-1H-indazol-3-il)-1

(2-feniletil)piperidina-4-carboxamida y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. 20

16. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es el hidrocloruro de N-(1-metil-1Hindazol-3-il)-1-(2-feniletil)piperidina-4-carboxamida.

17. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es la N-(1-metil-1H-indazol-3-il)-125 (2-(4-metoxifenil)etil)piperidina-4-carboxamida y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

18. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es el hidrocloruro de N-(1-metil-1Hindazol-3-il)-1-(2-(4-metoxifenil)etil)piperidina-4-carboxamida.

19. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es la N-(1-metil-1H-indazol-3-il)-1(2-(4-hidroxifenil)etil)piperidina-4-carboxamida y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

20. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es el hidrocloruro de N-(1-metil-1H

indazol-3-il)-1-(2-(4-hidroxifenil)etil)piperidina-4-carboxamida. 35

21. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es la N((1-(2-(4-hidroxifenil)etil)-4piperidinil)metil)-5-metil-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

40 22. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es el hidrocloruro de N((1-(2-(4hidroxifenil)etil)-4-piperidinil)metil)-5-metil-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida.

23. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

y sus sales de adición de ácido con los ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, en la que

50

X es C(O)NHCH2;

Ra es H, NH2C(O), CH3C(O)NH, CH3SO2, CH3SO2NH, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, o halógeno;

55 Rb es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado; alquilo (C1-C3)-arilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 átomos de halógeno, con un grupo alquilo C1-C3 o un grupo alcoxi C1-C3;

Rc es hidroxi, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' son H, o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, Rd es H, hidroxi, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, 5 CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' tienen los significados indicados anteriormente, con la condición, sin embargo, de que cuando Ra y Rd son ambos H, y Rb es isopropilo, entonces Rc no es hidroxi; caracterizada porque comprende las etapas siguientes:

a) la reacción de una amina de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

15 enlaque Rc y Rd tienen los mismos significados indicados anteriormente o, cuando Rc o Rd es un grupo amino o alcohólico, Rc y Rd pueden ser un grupo amino o alcohólico protegido por un grupo protector convencional, 20 con un derivado de un ácido indazol-carboxílico de fórmula (IIIa)

**(Ver fórmula)**

en la que

25 Ra y Rb tienen los mismos significados indicados anteriormente, e

Y es un átomo de Cl o Br, o un grupo OR o OC(O)R, en las que R es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

o con un derivado de un ácido indazol-carboxílico de fórmula (IIIb)

**(Ver fórmula)**

35 enlaque

Ra tiene los significados indicados anteriormente,

b) la escisión de cualquier grupo protector posible del grupo amino o alcohólico mencionado anteriormente, y

40 c) la formación opcional de una sal de adición de ácido de la indazolamida de fórmula (I) con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable.

24. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

5 y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable con los ácidos orgánicos o inorgánicos,

en la que

X es NHC(O) o NHC(O)CH2;

10 Ra es H, NH2C(O), CH3C(O)NH, CH3SO2, CH3SO2NH, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado o halógeno;

Rb es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado; alquilo (C1-C3)-arilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 átomos de 15 halógeno, con un grupo alquilo C1-C3 o un grupo alcoxi C1-C3;

Rc y Rd que pueden ser iguales o diferentes son H, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' son H, o alquilo C1-C6 lineal o ramificado,

caracterizado porque comprende las etapas siguientes: a') la reacción de una amina de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en la que

Ra y Rb tienen los significados indicados anteriormente,

está condensada con un derivado de un ácido carboxílico de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

35 enlaque Rc y Rd tienen los significados indicados anteriormente, o, cuando Rc o Rd es un grupo amino o alcohólico, Rc y Rd pueden ser un grupo amino o alcohólico protegido por un grupo protector de tipo convencional, y

40 Z es un grupo C(O)Y o CH2C(O)Y en la que Y es un átomo de Cl o Br, o un grupo OR o OC(O)R, en el que R es un alquilo lineal o ramificado que presenta de 1 a 6 átomos de carbono, b') la escisión de cualquier grupo protector posible del grupo amino o alcohólico mencionado anteriormente, y

45 c') la formación opcional de una sal de adición de ácido de la indazolamida de fórmula (I) con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable.

25. Procedimiento según la reivindicación 23, caracterizado porque la etapa (a) se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IIIa) en la que Y es cloro, o con un compuesto de fórmula (IIIb) en presencia de un diluyente adecuado y a una temperatura de desde 0 a 140ºC, durante un tiempo de desde 0,5 a 20 horas.

26. Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado porque la etapa (a') se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) en la que Y es cloro en presencia de un diluyente adecuado y a una temperatura de 0 a 140ºC, durante un tiempo de 0,5 a 20 horas.

27. Procedimiento según la reivindicación 25 ó 26, caracterizado porque la temperatura de reacción es de 15 a 40ºC.

28. Procedimiento según la reivindicación 25 ó 26, caracterizado porque el tiempo de reacción es de 1 a 18 horas.

29. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, caracterizado porque el diluyente es un diluyente aprótico seleccionado de entre el grupo que comprende tolueno, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo.

30. Producto intermedio de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que

Rc es hidroxi, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' son H, o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado,

Rd es H, hidroxi, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, 30 CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' tienen los significados indicados anteriormente.

31. Composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que X es C(O)NHCH2, NHC(O) o NHC(O)CH2;

40 Ra es H, NH2C(O), CH3C(O)NH, CH3SO2, CH3SO2NH, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado o halógeno; Rb es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado; alquilo (C1-C3)-arilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 átomos de

halógeno, con un grupo alquilo C1-C3 o un grupo alcoxi C1-C3; y en la que

45

a) cuando X es C(O)NHCH2

Rc es hidroxi, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' son H, o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, Rd es H, hidroxi, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' tienen los significados indicados anteriormente, con la condición, sin embargo, de que cuando Ra y Rd son ambos H, y Rb es isopropilo, entonces Rc no es hidroxi;

5 b) cuando X es NHC(O) o NHC(O)CH2

Rc y Rd que pueden ser iguales o diferentes son H, hidroxi, alcoxi C1-C3, halógeno, amino, alquil di-(C1-C3)-amino, alquil tri-(C1-C3)-amoniometilo, nitro, trifluorometilo, nitrilo, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, R'R''NSO2, en la que R' y R'' tienen los significados indicados anteriormente,

o de una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con un ácido orgánico o inorgánico, y por lo menos un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable.

32. Composición farmacéutica según la reivindicación 31, caracterizada porque contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 2 a 22.