GEN Y POLIPÉPTIDO RELACIONADOS CON EL CÁNCER DE MAMA.
Un método in vitro de cribado en busca de un compuesto para el tratamiento o la prevención del cáncer de mama,
y dicho método comprende las etapas de: (a) poner en contacto un compuesto de ensayo con un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en: (1) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; (2) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 o una secuencia que tiene al menos una homología del 80% respecto de SEQ ID NO: 25; y (3) un polipéptido codificado por un polinucleótido que hibrida en condiciones rigurosas a un polinucleótido que consiste en la secuencia nucleotídica de SEQ ID NO: 24 ó 26, en el que el polipéptido tiene una actividad biológica equivalente a un polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; (b) detectar la actividad de unión entre el polipéptido y el compuesto de ensayo; y (c) seleccionar un compuesto que se une al polipéptido
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2006/315341.
Solicitante: ONCOTHERAPY SCIENCE, INC..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 2-1, SAKADO 3-CHOME, TAKATSU-KU KAWASAKI-SHI KANAGAWA 213-0012 JAPON.
Inventor/es: NAKAMURA, YUSUKE, KATAGIRI,Toyomasa, NAKATSURU,Shuichi.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 26 de Julio de 2006.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C12N15/113B
- C12N15/113D
- C12Q1/68M6B
Clasificación PCT:
- C12Q1/68 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2364078_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Gen y polipéptido relacionados con el cáncer de mama.
Campo técnico
La invención se refiere al campo de las ciencias biológicas, y más específicamente al campo de la terapia y el diagnóstico del cáncer. En particular, la presente invención se refiere a polipéptidos nuevos codificados por un gen B7330N nuevo que está relacionado con el cáncer de mama. Además, la invención, tal como se describe en la presente memoria, se refiere al gen B7330N nuevo. Los genes y los polipéptidos descritos en la presente memoria se pueden usar, por ejemplo, en el diagnóstico del cáncer de mama, como moléculas objetivo para el desarrollo de fármacos contra la enfermedad, y para atenuar el crecimiento celular del cáncer de mama.
Técnica antecedente
El cáncer de mama, una enfermedad genéticamente heterogénea, es la neoplasia maligna más habitual en la mujer. Cada año se informa en todo el mundo de una estimación de aproximadamente 800.000 casos nuevos (Parkin Dm, et al., 1999, CA Cancer J Clin 49: 33-64). La mastectomía es la primera opción concurrente para el tratamiento de esta enfermedad. A pesar de la eliminación quirúrgica de los tumores primarios, se puede dar la recidiva en sitios cercanos o lejanos debido a la micrometástasis indetectable (Saphner T, et al., 1996, J Clin Oncol, 14, 2738-46) en el momento del diagnóstico. Normalmente se administran agentes citotóxicos como terapia adyuvante tras la cirugía dirigidos a destruir esas células residuales o premalignas.
El tratamiento con agentes quimioterápicos convencionales a menudo es empírico y se basa principalmente en parámetros tumorales histológicos, y en la ausencia de una comprensión mecanística específica. Los fármacos dirigidos a objetivos específicos se están convirtiendo, por lo tanto, en el tratamiento fundamental del cáncer de mama. Se ha demostrado que el tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa, dos representantes de esta clase, tienen una gran respuesta usados como adyuvantes o quimioprevención en pacientes con cáncer de mama metastatizado (Fisher B, et al., (1998) J Natl Cancer Inst, 90, 1371-88; Cuzick J, et al., (2002) Lancet 360, 817-24). Sin embargo, la desventaja es que solamente los pacientes que expresan receptores de estrógenos son sensibles a estos fármacos. Recientemente han surgido preocupaciones relacionadas con sus efectos secundarios, en particular con respecto a la posibilidad de provocar cáncer endometrial por el tratamiento con tamoxifeno a largo plazo, así como el efecto perjudicial de fracturas óseas en las mujeres post menopáusicas en pacientes a las que se prescribe aromatasa (Coleman RE, et al., (2004) Oncology. 18 (5 Supl. 3), 16-20).
Debido a la aparición de los efectos secundarios y la resistencia al fármaco, obviamente es necesario investigar objetivos moleculares nuevos para fármacos inteligentes selectivos basándose en los mecanismos de acción caracterizados. Para alcanzar este objetivo, se han analizado los perfiles de expresión de 77 tumores de mama, que incluyen 8 DCISs y 69 IDCs purificados por medio de una combinación de una microdisección con micro-rayo láser (LMM) y una micromatriz de cADN que representa 27.648 genes. Los datos de estos experimentos no solamente deberían proporcionar información importante sobre la tumorigénesis mamaria, sino que también tienen un valor inestimable para identificar genes candidatos cuyos productos podrían servir como marcadores de diagnóstico y/o objetivos moleculares para el tratamiento del cáncer de mama.
Los documentos WO 02/059377 A2 y WO 2004/078035 A2 describen GALNT6 (que corresponde a B7330N) como uno de varios genes identificados que se sobreexpresan en el cáncer de mama.
El documento EP-A-1 621 632 que corresponde al documento WO 2006/013474 muestra la activación lineal de GALNT6 (GALNAc) en el cáncer de mama y el tumor de mama en comparación con las células PBMN normales.
Además, el documento WO 2004/094636 describe siARNs dirigidos contra GALNT6. Marcos (Journal of Histochemistry and Cytochemistry, Histochemical Society, Nueva York; 51; 761-771 (2004)) y Bennett (JBC; 274; 25362-25370 (1999)) describen anticuerpos y cebadores que se dirigen contra el polipéptido GALNT6.
En esta invención se aisló un gen nuevo, B7330N que se sobreexpresaba de manera significativa en las células de cáncer de mama por medio del perfil de expresión del cáncer de mama, y se confirmó además que B7330N se sobreexpresaba en las células de cáncer de mama mediante análisis de RT-PCR semicuantitativa y análisis de transferencia de Northern. Se demostró que el tratamiento de las células de cáncer de mama con siARNs inhibió de manera eficaz la expresión de B7330N e inhibió el crecimiento celular/tumoral del cáncer de mama. En conjunto, se sugiere que B7330N, también denominado GALNT6, es un nuevo candidato molecular destacado para el desarrollo de marcadores de diagnóstico y el desarrollo de fármacos para el cáncer de mama.
Los estudios diseñados para revelar los mecanismos de la carcinogénesis ya han facilitado la identificación de objetivos moleculares para los agentes antitumorales. Por ejemplo, los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTIs) que se desarrollaron inicialmente para inhibir la ruta de señalización del crecimiento relacionada con Ras, cuya activación depende de la farnesilación postraduccional, han sido eficaces en el tratamiento de tumores dependientes de Ras en modelos animales (Sun J, et al., Oncogene 16:1467-73 (1998)). Se han llevado a cabo ensayos clínicos en humanos mediante el uso de una combinación de fármacos antineoplásicos y un anticuerpo monoclonal anti-HER2, trastuzumab, para antagonizar el receptor del proto-oncogén HER2/neu; y se ha alcanzado una respuesta clínica y una supervivencia global mejoradas de las pacientes de cáncer de mama (Molina MA, et al., Cancer Res 61:4744-4749 (2001)). Se ha desarrollado un inhibidor de tirosina quinasa, ST1-571, que inactiva de manera selectiva las proteínas de fusión bcr-abl, para tratar las leucemias mielógenas crónicas en las que la activación constitutiva de la tirosina quinasa ber-abl desempeña un papel crucial en la transformación de los leucocitos. Se diseñan agentes de estas clases para inhibir la actividad oncógena de productos génicos específicos (O'Dwyer ME y Druker BJ, Curr Opin Oncol 12:594-7 (2000)). Por lo tanto, los productos génicos activados normalmente en las células cancerosas pueden servir como objetivos potenciales para el desarrollo de nuevos agentes antineoplásicos.
Se ha demostrado que los linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTLs) reconocen epítopos peptídicos derivados de antígenos asociados a tumores (TAAs) presentados en la molécula de la clase I del MHC, y lisan las células tumorales. Desde el descubrimiento de la familia MAGE como el primer ejemplo de TAAs, se han descubierto otros muchos TAAs mediante el uso de aproximaciones inmunológicas (Boon, Int J Cancer 54: 177-80 (1993); Boon y van der Bruggen, J Exp Med 183: 725-9 (1996); van der Bruggen et al., Science 254: 1643-7 (1991); Brichard et al., J Exp Med 178: 489-95 (1993); Kawakami et al., J Exp Med 180: 347-52 (1994)). Algunos de los TAAs descubiertos están ahora en la fase de desarrollo clínico como objetivos de la inmunoterapia. Los TAAs descubiertos hasta ahora incluyen MAGE (van der Bruggen et al., Science 254: 1643-7 (1991)), gp100 (Kawakami et al., J Exp Med 180: 347-52 (1994)), SART (Shichijo et al., J Exp Med 187: 277-88 (1998)), y NY-ESO-1 (Chen et al., Proc Natl Acad Sci USA 94: 1914-8 (1997)). Por otra parte, los productos génicos que se ha demostrado que están sobreexpresados de manera específica en las células tumorales, se ha demostrado que son reconocidos como objetivos que inducen respuestas inmunitarias celulares. Tales productos génicos incluyen p53 (Umano et al., Brit J Cancer 84: 1052-7 (2001)), HER2/neu (Tanaka et al., Brit J Cancer 84: 94-9 (2001)), CEA (Nukaya et al., Int J Cancer 80: 92-7 (1999)), etc.
A pesar del progreso significativo en la investigación básica y clínica relacionada con los TAAs (Rosenberg et al., Nature Med 4: 321-7 (1998); Mukherji et al., Proc Natl Acad Sci USA 92: 8078-82 (1995); Hu et al., Cancer Res 56: 2479-83 (1996)), solamente hay disponible un número limitado de TAAs candidatos para el tratamiento de adenocarcinomas, que incluyen el cáncer colorrectal. Los TAAs expresados abundantemente en las células cancerosas, y al mismo tiempo aquellos cuya expresión... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un método in vitro de cribado en busca de un compuesto para el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, y dicho método comprende las etapas de:
2. Un método in vitro de cribado en busca de un compuesto para el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, y dicho método comprende las etapas de:
3 El método de la reivindicación 2, en el que la actividad biológica es una actividad de proliferación celular.
4. Un método in vitro de cribado en busca de un compuesto para el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, y dicho método comprende las etapas de:
5. El método de la reivindicación 4, en el que el nivel de glicosilación es el de la asparagina 476 de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 o una posición homóloga a la misma.
6. Un método in vitro de cribado en busca de un compuesto para el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, y dicho método comprende las etapas de:
7. El método de la reivindicación 6, en el que el nivel de glicosilación es el de la asparagina 476 de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 o una posición homóloga a la misma.
8. Un método in vitro de cribado en busca de un compuesto para el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, y dicho método comprende las etapas de:
9. El método de la reivindicación 8, en el que la célula es una célula de cáncer de mama.
10. Un método in vitro de cribado en busca de un compuesto para el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, y dicho método comprende las etapas de:
11. Una composición para el uso en el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, y dicha composición comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un polinucleótido antisentido o un ARN pequeño de interferencia contra un polinucleótido y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el polinucleótido codifica un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en:
12. La composición de la reivindicación 11, en la que dicho ARN pequeño de interferencia comprende la secuencia nucleotídica que corresponde a la secuencia nucleotídica de SEQ ID NOs: 18 ó 22 como secuencia objetivo.
13. La composición de la reivindicación 12, en la que dicho siARN tiene la fórmula general 5'-[A]-[B]-[A']-3', en la que [A] es una secuencia ribonucleotídica que corresponde a la secuencia nucleotídica de SEQ ID NOs: 18 ó 22,
14. La composición de la reivindicación 11, en la que dicha composición comprende un agente potenciador de la transfección.
15. Una composición para el uso en el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, y dicha composición comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo hacia un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en:
16. El uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un polinucleótido antisentido, o ARN pequeño de interferencia contra un polinucleótido que codifica un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en:
17. El uso de la reivindicación 16, en el que dicho siARN comprende la secuencia nucleotídica que corresponde a la secuencia nucleotídica de SEQ ID NOs: 18 ó 22 como secuencia objetivo.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que dicho siARN tiene la fórmula general 5'-[A]-[B]-[A']-3', en la que [A] es una secuencia ribonucleotídica que corresponde a la secuencia nucleotídica de SEQ ID NOs: 18 ó 22,
19. El uso de la reivindicación 16, en el que dicha composición comprende un agente potenciador de la transfección.
20. El uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un anticuerpo hacia un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en:
21. El uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en (a)-(c), o un polinucleótido que codifica el polipéptido:
22. El uso de un polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25, o un fragmento del misma, un polinucleótido que codifica el polipéptido o un vector que comprende el polinucleótido para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, en el que el polipéptido induce inmunidad anti-tumoral.
23. El uso de una célula presentadora de antígenos, que presenta un polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25, o un fragmento de la misma para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, en el que el polipéptido induce inmunidad anti-tumoral.
24. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, y dicha composición comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un polipéptido seleccionado del grupo de (a)-(c), o un polinucleótido que codifica el polipéptido:
25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, en la que el polinucleótido se incorpora en un vector de expresión.
26. Una molécula bicatenaria que comprende una cadena con sentido y una cadena antisentido, en la que la cadena antisentido comprende una secuencia ribonucleotídica que es complementaria respecto de dicha cadena con sentido, en la que dicha cadena con sentido y dicha cadena antisentido hibridan entre sí para formar dicha molécula bicatenaria, y en la que dicha molécula bicatenaria, cuando se introduce en una célula que expresa el polinucleótido que comprende la secuencia nucleotídica de SEQ ID NOs: 24 ó 26, inhibe la expresión de dicho gen, en la que la secuencia objetivo de la cadena con sentido consiste en SEQ ID NO: 18 ó 22.
27. La molécula bicatenaria de la reivindicación 26, en la que un único transcrito ribonucleotídico comprende la cadena con sentido y la cadena antisentido, y dicha molécula bicatenaria comprende además una secuencia ribonucleotídica monocatenaria que une dicha cadena con sentido y dicha cadena antisentido.
28. Un vector que codifica la molécula bicatenaria de la reivindicación 26.
29. El vector de la reivindicación 28, en el que el vector codifica un transcrito que tiene una estructura secundaria, en el que el transcrito comprende la cadena con sentido y la cadena antisentido.
30. El vector de la reivindicación 28, en el que el transcrito comprende además una secuencia ribonucleotídica monocatenaria que une dicha cadena con sentido y dicha cadena antisentido.
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