FORMULACIONES DE MICROEMULSIÓN QUE COMPRENDEN ANTAGONISTAS DE SUSTANCIA P PARTICULARES.

Una composición farmacéutica espontáneamente dispersable que comprende un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2enoico y un medio portador que comprende un componente lipófilo y un tensoactivo

La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas novedosas en las que el agente activo es un antagonista de sustancia P, en particular una amida de ácido 5-aril-4(R)arilcarbonilamino-pent-2-enoico, que es útil para el tratamiento y prevención de enfermedades respiratorias que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trastornos del intestino que incluyen síndrome de intestino irritable (IBS), incontinencia urinaria, y tos.

Se conocen de Gerspacher et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001; 11:3081-3084), dos antagonistas de neuroquinina duales NK(1)/NK(2), a saber N-[(R,R)-(E)-1-arilmetil-3-(2-oxo-azepan3-il)carbamoil]alil-N-metil-3,5-bis(trifluorometil) benzamidas y 3-[N'-3,5-bis(trifluorometil)benzoilN-arilmetil-N'-metilhidrazino]-N-[(R)-2-oxoazepan-3-il]propionamidas.

M. Zabka (Farmaceuticky Obzor 2003 Slovakia; 72: 97-92) describe sistemas de suministro de fármaco coloidales y microemulsiones como vehículos de suministro de fármaco.

D. J. Hauss describe sistemas con base en lípidos para el suministro oral de fármacos y en particular el mejoramiento de la biodisponibilidad de fármacos pobremente solubles en agua (American Pharmaceutical Review 2002; 5: 22-28).

Los antagonistas de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent2-enoico son una clase de compuestos descritos en la solicitud de patente internacional WO 98/07694.

Los antagonistas de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent2-enoico, tal como aquellos descritos en la WO 98/07694, presentan dificultades altamente específicas en relación generalmente con la administración y en particular con composiciones galénicas, que incluyen en particular problemas de biodisponibilidad de fármaco y variabilidad en respuesta de dosis inter-e intra-paciente, que necesita el desarrollo de una forma de dosificación no convencional.

De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado ahora sorprendentemente que, se pueden obtener composiciones farmacéuticas estables con los antagonistas de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico, que tienen características de biodisponibilidad particularmente interesantes y reducen la variabilidad en los parámetros de biodisponibilidad inter-y intra-sujeto. Se ha encontrado que estas composiciones novedosas atienden o reducen sustancialmente las dificultades encontradas previamente. Se ha mostrado que las composiciones de la invención permiten la dosificación efectiva con mejoramiento concomitante de la biodisponibilidad así como también la variabilidad reducida de niveles de absorción/biodisponibilidad para y entre pacientes individuales. Así, la invención puede lograr terapia electiva con niveles de dosificación tolerables de tales antagonistas de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico, y puede permitir la estandarización más cerrada y optimización de los requerimientos de dosificación diaria para cada individuo.

Consecuentemente, la ocurrencia de potenciales efectos colaterales indeseados se disminuyen y se puede reducir el costo general de la terapia.

En un primer aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica espontáneamente dispersable que comprende un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico y un medio portador que comprende un componente lipófilo y un tensoactivo.

La composición farmacéutica espontáneamente dispersable también se denomina aquí adelante como una "composición de la invención". Es preferible un preconcentrado de microemulsión.

2 [0011] Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados: "Agente activo" como se utiliza aquí significa un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico, tal como aquel descrito en la WO 98/07694. "Pobremente soluble en agua" como se utiliza aquí significa que tiene una solubilidad en agua a 20°C de menos de 1%, por ejemplo 0.01 % peso/volumen, es decir un "fármaco escasamente soluble a ligeramente soluble" como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edición, Ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, US, 1995, vol. 1, p 195. "Biodisponible" como se utiliza aquí con referencia a una composición significa que la composición proporciona una concentración máxima del agente activo en esa composición en un ambiente de uso que es por lo menos 1.5 veces que el de un control que comprende una cantidad equivalente del fármaco no disperso. "Composición farmacéutica espontáneamente dispersable" como se utiliza aquí significa una composición que contiene un agente activo definido aquí y es capaz de producir estructuras coloidales cuando se diluye con un medio acuoso, por ejemplo agua, o en jugos gástricos. Las estructuras coloidales pueden ser sólidas o preferiblemente partículas líquidas que incluyen gotas y nanopartículas. La composición farmacéutica espontáneamente dispersable es preferiblemente un preconcentrado de microemulsión. "Preconcentrado de microemulsión" como se utiliza aquí significa una composición que forma espontáneamente una microemulsión en un medio acuoso, por ejemplo, en agua, por ejemplo en dilución de 1:1 a 1:300, preferiblemente 1:1 a 1:70, pero especialmente 1:1 a

1:10 o en los jugos gástricos después de aplicación oral.

"Microemulsión" como se utiliza aquí significa una dispersión coloidal no opaca o

sustancialmente no opaca, opalescente o ligeramente opaca que se forma espontáneamente o

sustancialmente espontáneamente cuando sus componentes se ponen en contacto con un

medio acuoso. Una microemulsión es termodinámicamente estable y contiene típicamente

gotas dispersas de un diámetro medio de menos de aproximadamente 200 nm (2000 A).

Generalmente las microemulsiones comprenden gotas o nanopartículas líquidas que tienen un

diámetro medio de menos de aproximadamente 150 nm (1500 A); típicamente menos de 100

nm, generalmente más de 10 nm, y son establea durante periodos de hasta 24 horas.

Las microemulsiones ofrecen mayor facilidad de preparación debido a formación espontánea, estabilidad termodinámica, apariencia transparente y elegante, carga de fármaco incrementada, penetración fortuita a través de las membranas biológicas, biodisponibilidad incrementada, y menos variabilidad inter-e intra-individual en farmacocinéticas de fármaco que las emulsiones ásperas.

Se pueden encontrar características adicionales en la especificación de patente del Reino Unido GB 2,222,770; Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 et seq. Academic Press (1975); Friberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 et scq. (1985); y Muller et al. Pharm. Ind., 50 (3), 370 et seq. (1988)].

A través de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprende", o variaciones tal como "comprende" o "que comprende”, se entenderá que implican la inclusión de un entero fijo o etapa o grupo de enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.

En un segundo aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica espontáneamente dispersable que comprende un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico como un agente activo, y un medio portador que comprende un componente lipófilo, un tensoactivo, y adicionalmente un componente hidrófilo.

Preferiblemente la composición farmacéutica espontáneamente dispersable es adecuada para administración oral.

El antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2enoico es pobremente soluble en agua como se definió aquí. Este tiene una solubilidad en agua por debajo de 0.001 %, por ejemplo 0.001 a 0.0001 %.

El agente activo se utiliza preferiblemente en forma de base libre.

En un tercer aspecto la presente invención proporciona un preconcentrado de microemulsión que comprende un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)arilcarbonilamino-pent-2-enoico y un medio portador que comprende un componente lipófilo y un tensoactivo....

1. Una composición farmacéutica espontáneamente dispersable que comprende un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2enoico y un medio portador que comprende un componente lipófilo y un tensoactivo.

2. Una composición farmacéutica espontáneamente dispersable como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el medio portador comprende adicionalmente un componente hidrófilo.

3. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1 o 2 en donde el antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2enoico es N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5bistrifluoro-metil-benzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico.

4. Una composición farmacéutica que comprende N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)aminol-4-(3,4diclorobencil)-but-2-enoico como agente activo y un medio portador que comprende un componente lipófilo, un tensoactivo y opcionalmente un componente hidrófilo, dicha composición está en una forma que es adecuada para administración oral.

5. Una composición como se reivindica en la reivindicación 1 o 4 en donde el componente lipófilo comprende monoglicéridos de ácido graso C8-C10 y diglicéridos o un aceite de maíz transesterificado con glicerol refinado.

6. Una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 y 5 en donde el componente hidrófilo comprende propilenglicol.

7. Una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 y 6 en donde el tensoactivo comprende un aceite de ricino de polietilenglicol hidrogenado.

8. Una composición farmacéutica espontáneamente dispersable que comprende aproximadamente 0.05 a aproximadamente 20 % en peso de N-[(R)epsiloncaprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluoro-metilbenzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico, aproximadamente 5 a aproximadamente 85 % en peso de un componente lipófilo, aproximadamente 5 a aproximadamente 90 % en peso de un tensoactivo, y opcionalmente aproximadamente 5 a aproximadamente 60 % en peso de un componente hidrófilo, todos lo pesos con base en la composición total.

9. Una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la forma de un preconcentrado de microemulsión.

10. Una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la forma de una microemulsion.

11. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en forma de dosificación unitaria.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11 en forma encapsulada de gelatina dura o blanda.

13. Un proceso para preparar una composición farmacéutica espontáneamente dispersable que contiene a antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)arilcarbonilamino-pent-2-enoico como un agente activo, cuyo proceso comprende traer el agente activo y un medio portador que comprende (1) un componente lipófilo, (2) un tensoactivo, y opcionalmente (3) un componente hidrófilo en mezcla íntima.

14. Un proceso para preparar una microemulsión que contiene un antagonista de sustancia P de amida de ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico como un agente activo, cuyo proceso comprende:

(i) traer el agente activo y un portador que comprende (1) un componente lipófilo, (2) un tensoactivo, y opcionalmente (3) un componente hidrófilo en mezcla íntima para formar una composición farmacéutica espontáneamente dispersable; y

(ii) diluir la composición farmacéutica espontáneamente dispersable en un medio acuoso para formar la microemulsión.