FORMULACIONES ANTIHELMÍNTICAS.

[0001] Esta invención se refiere a soluciones líquidas de triclabendazol y, en particular, a formulaciones antihelmínticas veterinarias que incluyen triclabendazol en solución líquida, tiene una aplicación en particular, aunque no solo, a formulaciones de administración tópica líquidas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN ES 2 366 109 T3 [0002] Las enfermedades causadas por helmintos parásitos como nematodos, cestodos y trematodos (duela del hígado) pueden producir pérdidas económicas graves en la ganadería de rumiantes y de otros animales. La fasciolisis, una enfermedad causada por las duelas del hígado parásitas, es contraía normalmente por animales herbívoros domésticos, como ovejas, ganado vacuno y cabras. Las duelas del hígado Fasciola hepatica y Fasciola gigantica son gusanos planos que viven en los conductos biliares (en el hígado) de sus hospedadores. [0003] La infección por Fasciola hepatica está muy extendida y generalmente se asocia con zonas de cañadas o cubiertas de agua. Las zonas donde la precipitación anual media es superior a 600 mm y las zonas de regadío en particular, tienden a crear entornos de vida y propagación ideales para los caracoles de agua que sirven como hospedadores intermedios para las primeras larvas de Fasciola hepática (miracidia). La miracidia se desarrolla, multiplica y, finalmente, deja el caracol hospedador y se enquista en la vegetación formando la metacercaria (estadio infeccioso de la Fasciola hepática). Cuando un animal pastando consume la vegetación, la metacercaria se exquista en el intestino delgado liberando los parásitos jóvenes. Estas duelas inmaduras penetran en la pared intestinal y entran en la cavidad abdominal. Desde aquí migran al hígado. Las infecciones agudas pueden producirse a partir de las duelas inmaduras excavando en la sustancia hepática. A menudo se produce la muerte como resultado de la pérdida de sangre concomitante. [0004] Se ha estimado que en todo el mundo al menos 40 millones de ovejas y 6 millones de cabezas de ganado vacuno pastas en pastos contaminados con Fasciola hepática (duela del hígado). [0005] Puesto que los rumiantes como ovejas, ganado vacuno y cabras son susceptibles a la fasciolisis, es de importancia crítica que se disponga de formulaciones eficaces contra la enfermedad. [0006] Hasta hace poco, el tratamiento de la fasciolisis ha estado lejos de ser óptimo. El fármaco utilizado previamente, el bitionol, tenía que administrarse por vía oral durante cinco días a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal. Praziquantel, un fármaco muy eficaz frente a la mayoría de las infecciones por trematodos, es inactivo frente a las especies de Fasciola. [0007] La clase benzimidazol de agentes activos es conocida por su actividad antihelmíntica. Son conocidos por ser moderadamente solubles y se fabrican en forma de comprimidos o en polvo (para su uso en animales pequeños) y típicamente como suspensiones para su uso en soluciones orales. [0008] De todos los benzimidazoles conocidos, el triclabendazol, que es un benzimidazol halogenado, es muy eficaz frente a las duelas del hígado (fasciolisis) en todos los estadios de su ciclo vital. El triclabendazol es conocido como 5-cloro-6-(2,3-diclorofenoxi)-2-metiltio-1H-benzimidazol y se representa con la siguiente fórmula estructural: 2 ES 2 366 109 T3 [0009] Otros agentes activos dentro de la clase benzimidazol de compuestos activos, como el albendazol, son sólo eficaces frente a la duela adulta. [0010] En general, para facilitar su aplicación a una gran cantidad de animales, los granjeros y los cirujanos veterinarios prefieren tratan a los animales de granja con soluciones para administración tópica lista para su uso en lugar de soluciones orales o inyectables. Las soluciones para administración tópica son, típicamente, líquidos relativamente viscosos aplicados en dosis pequeñas sobre el pescuezo o el dorso del animal. En el caso de la administración tópica en ovejas, las pistolas aplicadoras están adaptadas para suministrar una dosis de aproximadamente 5 ml a 10 ml, y en el caso de ganado vacuno (dependiendo del producto) típicamente es de aproximadamente 40 ml a 60 ml. La mayoría de las formulaciones para administración tópica tienen el principio activo en solución, y el solvente o sistema solvente se elige para permitir que el principio activo pase a través de la capa dérmica y proporcione una cantidad sistémica suficientemente alta del principio activo con la suficiente rapidez. [0011] Es necesario que el sistema solvente no sea irritante para el granjero ni para el animal estable, no tóxico, no carcinogénico y capaz de poder ser utilizado con una pistola aplicadora de administración tópica. Debido al pequeño volumen de cada dosis (demasiado podría hacer que el líquido se pierda por el lomo del animal) las soluciones para administración tópica se diseñan típicamente para que contengan una cantidad suficiente de principio activo dentro del sistema solvente que típicamente está diseñado para una relación de dosis de 1 ml de formulación para administración tópica por cada 10 kg de peso animal vivo. Por tanto, una administración oral normalmente podría administrarse principio activo suficiente para tratar a una oveja de 100 kg, podría administrarse 50 ml normalmente siguiente cantidad de principio activo para tratar a una vaca de 500 kg. [0012] Por otro lado, los parasitólogos recomiendan el uso de soluciones orales que normalmente es mejor forma tomar el principio activo a partir de una solución oral que de una formulación para administración tópica. [0013] Los formuladores prefieren diseñar soluciones mejor que suspensiones con fines veterinarios, ya que normalmente pueden usarse soluciones para la ruta de administración tópica o para la ruta de administración oral, y las soluciones normalmente son de lejos más estable que las suspensiones cuando se conservan como principio activo. Sin embargo, si se sabe que el principio activo es moderadamente soluble en agua o en la mayoría de los solventes en práctica, entonces el formulador favorecerá una suspensión para su uso como solución oral. [0014] Es especialmente ventajoso proporcionar formulaciones líquidas que contienen una cantidad suficiente de un agente activo antihelmíntico en una solución que puede administrarse fácilmente mediante administración tópica. [0015] Ha sido difícil proporcionar formulaciones líquidas que contengan triclabendazol en solución. De hecho, hasta hace poco sólo ha estado disponible como una formulación en suspensión para administración oral. [0016] Se conocen formulaciones en solución oral comerciales de triclabendazol en las que el triclabendazol está suspendido en un vehículo líquido. Estas formulaciones se administrar por vía oral a través de un dispositivo para soluciones orales apropiado o mediante inyección subcutánea. Las formulaciones de suspensión oral de triclabendazol están disponibles en el mercado y se comercializan con el nombre comercial Fasinex 120 o 240. Estas formulaciones pueden tener una concentración de triclabendazol del orden de 120 g/l (o 240 g/l), que equivale al 12% p/v (24% p/v). Una dosis de 50 ml (25 ml) de Fasinex 120 (240) equivale a una dosis de 6 g de triclabendazol/animal de 500 kg (12 mg/kg). [0017] Mientras que las formulaciones de suspensiones orales que contienen triclabendazol han estado disponibles y han sido eficaces en el tratamiento de la fasciolisis, el procedimiento de administración de un volumen adecuado de formulación oral requiere a menudo una persona adecuadamente experimentada/cualificada para administrar la dosis. Por tanto, la administración de la dosis a un rebaño puede ser laborioso, largo y supone una carga económica fuerte para una granja convencional. El tratamiento de la fasciolisis mediante una única inyección representa una opción incluso menos práctica para el ganadero. [0018] Las formulaciones para administración tópica que contienen un compuesto benzimidazol son, por tanto, deseables dentro de la comunidad ganadera, aunque los intentos de producir formulaciones para administración tópica que contienen benzimidazoles han sido infructuosos hasta que el solicitante inventó una formulación de administración tópica de triclabendazol. El solicitante ha intentado previamente sin éxito formular una formulación de administración tópica de oxfendazol. 3 ES 2 366 109 T3 [0019] En el documento WO 95/23590 (Bomac), se describe una formulación para administración tópica en la que un benzimidazol, seleccionado entre oxfendazol y/o albendazol, se formula en una suspensión. Las suspensiones de albendazol según las formulaciones descritas en "Bomac" no han sido eficaces en el tratamiento de una carga parasitaria. En cualquier caso, como se estableció previamente, albendazol no es el principio activo preferido para el tratamiento de la duela del hígado.... [Seguir leyendo]

1. Una formulación antihelmíntica veterinaria que contiene una solución estable de triclabendazol, en la que la solución contiene una cantidad eficaz de triclabendazol y un sistema solvente que contiene uno o más solventes, en el que al menos uno de los solventes se selecciona entre 2-pirrolidona y polietilenglicol líquido y en el que el triclabendazol se presenta en el intervalo del 40 al 60% p/v. 2. Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en la reivindicación 1, en la que el sistema solvente también incluye uno o más solventes adicionales seleccionados entre alcohol bencílico, propilenglicol, N-metilpirrolidona, glicerol formal, éteres de glicol, butil dioxitol, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, 1-butanol y 1-hexanol. 3. Una formulación antihelmíntica veterinaria según la reivindicación 1 que es una formulación para administración tópica. 4. Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en la reivindicación 3, en la que el sistema solvente también incluye uno o más solventes adicionales seleccionados entre alcohol bencílico, propilenglicol, N-metilpirrolidona, glicerol formal, éteres de glicol, butil dioxitol, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, 1-butanol y 1-hexanol. 5. Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en la reivindicación 4, en la que el sistema solvente contiene 2-pirrolidona y, al menos, un solvente adicional seleccionado entre butil dioxitol, Nmetilpirrolidona, alcohol bencílico, glicerol formal, propilenglicol y alcohol etílico. 6. Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en la que el triclabendazol está presente en una concentración tal que puede suministrarse una cantidad eficaz de triclabendazol a un animal en un volumen de sustancialmente 25 ml o menos. 7. Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones previas, en la que la formulación incluye al menos un principio activo antihelmíntico adicional u otro medicamento que es soluble en el sistema solvente. 8. Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en la reivindicación 7, en la que el principio (o principios) activo se selecciona entre avermectinas, milbemicinas, tetramisol y levamisol. 9. Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en la reivindicación 7 o en la reivindicación 8, en el que el principio activo antihelmíntico adicional es una avermectina, como la abamectina. 10. Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones previas en la que la formulación además incluye excipientes como colorantes, conservantes, estabilizantes, tampones, espesantes, agentes antiespumantes o agentes de difusión. 11. Una formulación antihelmíntica veterinaria según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones previas en la que la formulación contiene (a) aproximadamente el 60% p/v de triclabendazol, (b) aproximadamente el 1,0% p/v de abamectina y un sistema solvente, en el que el sistema solvente incluye N-metilpirrolidona en una cantidad de aproximadamente el 10% p/v y 2-pirrolidona en una cantidad de aproximadamente el 29% p/v. 12. Una formulación antihelmíntica veterinaria según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de parásitos, como la fasciolisis en animales de sangre caliente. 13. Una formulación antihelmíntica veterinaria según la reivindicación 12 en forma de una formulación para administración tópica en un volumen de sustancialmente 25 ml o menos sobre la superficie de la piel de un animal para su uso según la reivindicación 12. 14. Una formulación antihelmíntica veterinaria según la reivindicación 12 en forma de una formulación para administración tópica para su uso según la reivindicación 12 en la que la formulación se administra en un volumen capaz de suministrar al menos 1 mg de triclabendazol por cada 10 kg de peso corporal del animal tratado. 21 ES 2 366 109 T3 15. Uso de una formulación antihelmíntica veterinaria según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de parásitos, como la fasciolisis en animales de sangre caliente. 22