Formulación oral sólida de olanzapina, caracterizada por el hecho de que comprende un núcleo de olanzapina anhidra Forma I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo,

donde la olanzapina anhidra forma I presenta el siguiente patrón de difracción de rayos X:**Fórmula** y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables, estando dicho núcleo recubierto por un polímero uncional soluble en medio acuoso que actúa de agente filmógeno

5 CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una formulación sólida para la administración oral de olanzapina anhidra Forma I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como principio activo, en el núcleo y un polímero funcional como recubrimiento.

1.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La olanzapina es una tienobenzodiazepina de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

que actúa como antagonista sobre receptores de la dopamina D1, D2, D3, D4, y D5; de la serotonina 5-HT2 y 5-HT3; 15 alfa-1-adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos H1.

La olanzapina es un compuesto antipsicótico que se comercializa bajo varias dosis (2,5, 5, 7,5, 10, 15 mg) para administración oral o 10 mg para inyección para el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos bipolares o episodios maníacos. Sin embargo, la Forma I de olanzapina tiende a ser metaestable, a producir una coloración indeseable y debe asegurarse una adecuada homogeneidad de la formulación sólida final.

Esta coloración se produce cuando determinados excipientes, incluyendo mezclas de polvos, entran en contacto con la olanzapina y aumenta en condiciones ambientales del aire, a elevadas temperaturas y en ambientes húmedos. Aunque dicha coloración no implique un aumento del total de sustancias relacionadas, no es aceptable para propósitos comerciales.

Así, la patente española ES2164837T3 (equivalente a la patente europea EP 733367) tiene por objeto proporcionar formulaciones orales sólidas de olanzapina, como ingrediente activo, íntimamente mezclado con un agente de carga, un ligante, un disgregante, un ligante en seco para asegurar una adecuada friabilidad y un lubricante; donde dicha formulación oral sólida se recubre con un polímero seleccionado entre el grupo que consiste en: hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo y acrilato de metilo, copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, metilcelulosa y etilcelulosa, que proporciona uniformidad, estabilidad física y evita de manera eficaz el fenómeno de coloración indeseable de la formulación.

35 [0006] En particular, dicha patente excluye el uso de un polímero que contenga polietilenglicol y se prefiere la Forma II por ser la forma anhidra más estable conocida. El proceso descrito preferido para su preparación es por granulación en medio acuoso.

40 [0007] Por otro lado, la solicitud de patente WO04/035027 propone una formulación de elevada estabilidad, libre de coloración y buena uniformidad. En particular, dicha solicitud describe una formulación que comprende una mezcla de (a) olanzapina o una se sus sales como ingrediente activo; (b) un monosacárido y/o oligosacárido; (c) un polisacárido y, opcionalmente, otros ingredientes. El oligosacárido preferido es la lactosa y el polisacárido la celulosa, y es preferible que la formulación no contenga celulosa microcristalina ya que esta forma de celulosa es higroscópica y puede tener un efecto negativo en la estabilidad de la composición.

De acuerdo con dicho documento, se cree que el fenómeno de la coloración está provocado por la formación de hidratos de olanzapina y, en consecuencia, para evitar su formación, el procedimiento para la obtención de una formulación que contenga olanzapina debe realizarse sin utilizar disolventes. Así, dicha formulación se prepara por compresión directa una vez la olanzapina o una de sus sales se ha mezclado homogéneamente con los excipientes mencionados.

Por otro lado, la solicitud de patente WO05/009407 describe dos formas para prevenir el problema de la coloración indeseable de las formulaciones que contienen olanzapina.

En particular, describe el recubrimiento de partículas de olanzapina con lactosa y/o manitol y, opcionalmente, con otros excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre por lo menos un ligante seleccionado entre un polímero de celulosa o polímeros de vinilpirrolidona, por lo menos un disgregante, por lo menos un agente de carga y por lo menos un lubricante. Y también propone el recubrimiento de los comprimidos de olanzapina con uno o más excipientes seleccionados entre el grupo que comprende carragenato, alginato sódico, carboximetilcelulosa sódica, un copolímero graft de alcohol polivinílico-polietilen glicol o una mezcla de óxido de titanio-talco.

[00011] US2001/018071 describe una formulación de comprimido de olanzapina revestida con hidroxipropil metilcelulosa.

Por otra parte, la utilización de polímeros insolubles en agua que protegen el núcleo de la humedad tiene el inconveniente que retardan la liberación del principio activo en el medio fisiológico. Entre algunos de ellos se puede citar el uso de Shellac (goma laca) y recubrimientos a base de polímeros de celulosa, como la hidroxipropilmetilcelulosa, con ácido esteárico.

Por lo tanto, todavía no se ha encontrado una formulación sólida para la administración oral de olanzapina adecuada para la utilización comercial que permita la estabilización de la Forma I de olanzapina sin afectar la biodisponibilidad del principio activo en pH fisiológicos.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

Un primer aspecto de la presente invención es proporcionar una formulación sólida para la administración oral estable de olanzapina anhidra Forma I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables en el núcleo, estando dicho núcleo recubierto por un polímero funcional que actúa de agente filmógeno.

Los autores de la presente invención han encontrado efectos sorprendentes en la estabilidad de la coloración de la olanzapina anhidra Forma I cuando la formulación se recubre con un polímero soluble en medio acuoso de propiedades filmógenas, además de mejorar la estabilidad de dichas formulaciones en el caso de excipientes de naturaleza alcalina.

Un segundo aspecto de la presente invención, es proporcionar un procedimiento para la preparación de una formulación según el primer aspecto de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

La presente invención tiene por objeto solucionar el problema de la coloración de las formulaciones que comprenden olanzapina mejorando su biodisponibilidad en el medio fisiológico, además de mejorar la estabilidad de dichas formulaciones al utilizar excipientes de naturaleza alcalina.

Con dicho objetivo, la presente invención proporciona una formulación oral sólida de olanzapina que comprende olanzapina anhidra Forma I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables en el núcleo, estando dicho núcleo recubierto por un polímero funcional que actúa de agente filmógeno.

Los autores de la presente invención han encontrado que la utilización de un recubrimiento con un polímero funcional soluble en medios acuosos que actúa de agente filmógeno permite que el comprimido presente menor permeabilidad al vapor de agua, lo que conlleva una menor captación de humedad del medio, y al mismo tiempo la elevada solubilidad del polímero en medios fisiológicos conduce a la adecuada liberación del principio activo sin perjudicar su biodisponibilidad.

5 [0020] Ventajosamente, se prefiere el alcohol polivinílico de agente filmógeno, sin embargo otros agentes de baja permeabilidad al vapor de agua y de elevada solubilidad en el medio fisiológico son también buenos candidatos para su utilización como recubrimiento en la formulación de la presente invención. [0021] La Forma I tiene un patrón de difracción de rayos X que se caracteriza por la posición “º2”, las distancias interplanares “d” y las intensidades relativas “I/I0“ que se incluyen en la Tabla 1 que sigue:

La Forma I puede obtenerse según el procedimiento... [Seguir leyendo]

1. Formulación oral sólida de olanzapina, caracterizada por el hecho de que comprende un núcleo de olanzapina anhidra Forma I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo, donde la olanzapina anhidra forma I presenta el siguiente patrón de difracción de rayos X:

y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables, estando dicho núcleo recubierto por un polímero 10 funcional soluble en medio acuoso que actúa de agente filmógeno.

2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que dicho polímero funcional es alcohol polivinílico.

3. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que dicho recubrimiento comprende además uno o más de los siguientes componentes: del 10 al 50% de opacificante y colorante, del 5 al 30% de lubricante, del 0,5 al 5% de plastificante, del 0,1 al 3% de agente viscozisante y del 0 al 20% de agente de carga.

4. Formulación según la reivindicación 3, donde dicho opacificante y/o colorante se selecciona entre dióxido de 20 titanio, carbonato cálcico, óxidos de hierro, lacas alumínicas o mezclas de los mismos.

5. Formulación según la reivindicación 3, donde dicho lubricante se selecciona entre estearato, benzoato sódico, ácido esteárico, talco o mezclas de los mismos.

6. Formulación según la reivindicación 3, donde dicho plastificante se selecciona entre glicerol, polietilenglicol, sorbitol, lecitina de soja, ésteres del ácido cítrico o mezclas de los mismos.

7. Formulación según la reivindicación 3, donde dicho agente viscozisante se selecciona entre goma Xantana,

bentonita, carragenatos, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, gelatina, maltitol, sucrosa o mezclas de los mismos. 30

8. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que dicho núcleo comprende además uno o más de los siguientes componentes: del 20 al 80% de diluyente, del 3 al 15% de desintegrante y/o del 0,25 al 5% de lubricante.

9. Formulación según la reivindicación 8, donde dicho diluyente se selecciona entre sacáridos y/o sus formas oxidadas y/o reducidas; lactosa en sus diferentes formas, anhidra, monohidrato, formas aglomeradas o formas atomizadas; manitol, polvo de celulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silidificada, o derivados de la celulosa modificados químicamente; almidón, sucrosa, compuestos inorgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos.

10. Formulación según la reivindicación 8, donde dicho desintegrante se selecciona entre hidroxipropil celulosa de baja sustitución, hidroxietil celulosa, crospovidona, croscarmelosa, almidón, Carboximetil almidón sódico, derivados de caseina o mezclas de los mismos.

11. Formulación según la reivindicación 8, donde dicho lubricante se selecciona entre estearato de magnesio, estearato de calcio, gliceril palmitoestearato, talco, ácido esteárico, gliceril behenato, lauril sulfato de sódico, estearil fumarato sódico o mezclas de los mismos.

12. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que dicha olanzapina anhidra Forma I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está íntimamente mezclada con un agente aislante.

13. Formulación según la reivindicación 12, donde dicho agente aislante se selecciona entre gliceril palmitoestearato, ácido esteárico, ésteres o éteres de ácidos grasos superiores o mezclas de los mismos.

14. Formulación según la reivindicación 13, donde dicho agente aislante es gliceril behenato.

15. Procedimiento para la obtención de una formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende las etapas de: i) proporcionar olanzapina anhidra Forma I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables en forma sólida; ii) proporcionar un polímero funcional que actúa de agente filmógeno;

iii) preparar una dispersión de dicho polímero funcional en un medio acuoso; y iv) aplicar la dispersión obtenida en la etapa iii) sobre la forma sólida de la etapa i).

16. Procedimiento según la reivindicación 15, donde dicho medio acuoso es agua.

17. Procedimiento según la reivindicación 15, donde dicha forma sólida es un comprimido.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado por el hecho de que la etapa i) se lleva a cabo en dos pasos:

i-1) preparar una mezcla de olanzapina anhidra Forma I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con un agente aislante;

i-2) a continuación, añadir el resto de excipientes a la mezcla obtenida en el paso i-1) y proporcionar una forma sólida; y proseguir con el resto de etapas ii); iii); y iv).

19. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado por el hecho de que dicho agente aislante se selecciona entre: gliceril palmitoestearato, ácido esteárico, ésteres o éteres de ácidos grasos superiores o mezclas de los mismos.