Una composición farmacéutica que contiene una sus- pensión sólida preparada mediante extrusión por fusión en caliente de isobutirato de (2R,

3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo- 2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-bis-iso-butiriloxi- tetrahidro-furan-2-ilmetilo; clorhidrato (I), y un copolí- mero de bloques de polietilenglicol (PEG) / polipropilen- glicol (PPG)

La presente invención se refiere a una nueva formulación que tiene clorhidrato de 4'-azidocitidina-2',3',5'tri-iso-butirato (I) como ingrediente activo, y con un procedimiento para preparar la formulación. La composición tiene utilidad en el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC).

Los derivados de nucleósidos con frecuencia constituyen unos potentes agentes antivirales (p. ej., VIH, VHC, Herpes simplex o CMV) o agentes quimioterapéuticos antineoplásicos. Desafortunadamente, su utilidad se ve limitada a menudo por dos factores. En primer lugar, unas propiedades farmacocinéticas desfavorables que habitualmente limitan la absorción del nucleósido en el intestino y la concentración intracelular de los derivados de nucleósidos; y, en segundo lugar, unas propiedades físicas subóptimas que restringen las opciones de formulación que se podrían emplear para potenciar la liberación del ingrediente activo.

Los profármacos (P. Ettmayer et al., J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404; K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 20 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985; G. M. Pauletti et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256;R. J. Jones y

N. Bischofberger, Antiviral Res. 1995 27; 1-15 y C. R. Wagner et al., Med. Res. Rev. 2000 20:417-45) proporcionan una técnica para mejorar la absorción del fármaco. Los ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que contienen grupos protectores biológicamente lábiles unidos a una fracción funcional del compuesto activo. Para el diseño de pronucleótidos se ha utilizado la alquilación, la acilación u otras modificaciones lipófilas del grupo (o grupos) hidroxi de la fracción glucídica. Estos pronucleótidos pueden hidrolizarse o desalquilarse in vivo para generar el compuesto activo.

Por desgracia, gran cantidad de profármacos que por lo demás serían útiles muestran una hidrosolubilidad limitada, lo cual representa un reto importante para la formulación. Algunas soluciones tradicionales a una baja hidrosolubilidad son la micronización en un tamaño menor de partícula y, en los casos en los que sea posible, la conversión de un compuesto neutro en una sal más hidrosoluble

Las dispersiones sólidas suponen una estrategia para la formulación de compuestos poco hidrosolubles. La utilidad de los sistemas sólidos de dispersión en aplicaciones de formulación farmacéutica ha sido revisada (W. L. Chiou y

S. Riegelman, J. Pharm. Sci. 1971 60(9):1281-1302; C. Leuner y J. Dressman, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000 50:47-60;

A. T. M. Serajuddin, J. Pharm. Sci. 1999 88(10):1058-1066,

A. Forster et al. Pharm. Technol. Eur. 2002 14(10):27; J. Breitenbach Eur. J. Pharm. and Biopharm. 2002:54:107-117;

J. Breitenbach y M. Mägerlein Drugs and the Pharmaceutical

Sciences 2003 133:245-260 y K. A. Coppens et al., Pharm. Technol. 2006 30(1):62-70). Los sistemas sólidos de dispersión incluyen mezclas eutécticas, soluciones y suspensiones sólidas, soluciones y suspensiones cristalinas o precipitados amorfos en vehículos cristalinos. Las dispersiones sólidas constituyen una técnica efectiva y práctica de formulación de ingredientes activos poco hidrosolubles. La disgregación y la dispersión de la solución o las suspensiones sólidas producen finas partículas coloidales del ingrediente activo (IA) que facilitan la absorción del mismo en el tubo digestivo.

Las dispersiones sólidas se pueden preparar mediante extrusión por fusión en caliente de una mezcla molida del IA y el vehículo, o mediante evaporación rápida de un disolvente de una solución del IA y un vehículo. Se han incorporado diversos vehículos sólidos en dispersiones sólidas que incluyen: polietilenglicol (PEG), polioxietileno (PEO), polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA), hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC), hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetiletilcelulosa (CMEC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poliacrilatos, polimetilacrilatos, urea y azúcares (p. ej., manitol) (Leuner, supra). A pesar de que claramente existen numerosas opciones, la identificación de una molécula transportadora que posea las propiedades óptimas para un ingrediente activo en particular sigue suponiendo una labor considerable.

Entre las formulaciones de dispersión sólida que se han estudiado en más profundidad y desde hace más tiempo se

encuentran el griseofulvin y el PEG (W. L. Chiou y S. Riegelman, supra). Los PEG están disponibles en una amplia variedad de pesos moleculares, siendo los PEG cuyos pesos moleculares se encuentran aproximadamente entre 2000 y 6000 los que presentan unas propiedades físicas óptimas para la preparación de dispersiones sólidas con griseofulvina. La griseofulvina presenta una hidrosolubilidad limitada y su absorción por vía oral es marcadamente baja. Las dispersiones sólidas de griseofulvina y PEG están comercializadas como Gris-PEG®. Los PEG no son buenos tensioactivos y la incorporación de emulsionantes, p. ej. polisorbato 80, polidocanol (Brij® 35) o dodecilsulfato sódico, en la dispersión sólida facilitan el proceso de disolución. Se ha observado un incremento de la tasa de liberación en formulaciones en forma de dispersión sólida en PEG4000 en otros fármacos que incluyen: oxazepam (J. M. Gines et al., Int. J. Pharm. 1996 143:247-253), piroxicam (M. Fernandez et al., Int. J. Pharm. 1993 98:29-35), zoldipem (G. Trapani et al., Int. J. Pharm. 1999 184:121-130), ketoprofeno (M. V. Margarit y I.

C. Rodriguez, Int. J. Pharm. 1994 108:101-107), oxepam (R. Jachowicz et al., Int. J. Pharm. 1993 99:321-325), nifedipina (H. Suzuki et al., Chem. Pharm. Bull. 1997 45:16881693), fenitoína (R. Jachowicz, Int. J. Pharm. 1987 35:712), fenofibrato (M. T. Sheu et al., Int. J. Pharm. 1994 103:137-146), prednisolona (R. Jachowicz, Int. J. Pharm. 1987 35:1-5) y glibúrido (G. V. Betageri et al., Int. J. Pharm. 1995 126:155-160).

En la patente WO 97/49384 publicada el 31 de diciembre

de 1997, J. McGinity y F. Zhang describen formulaciones farmacéuticas que contienen una mezcla extruíble por fusión en caliente de un compuesto terapéutico y un poli(oxietileno) (PEO) de elevado peso molecular, y que contiene de forma opcional polietilenglicol como plastificante. El PEO utilizado en la invención presentaba un margen de peso molecular entre 1 000 000 y 10 000 000. Esta solicitud fue posteriormente reconocida como Patente Estadounidense núm. 6 488 963.

En la Publicación de Patente Estadounidense núm. 2004/0253314 publicada el 16 de diciembre de 2004, H. U. Petereit et al. describen formulaciones de extrusión por fusión que contienen un ingrediente farmacéutico activo y un copolímero de (met)acrilato compuesto en un 40 a 75 % de su peso por ésteres de alquilo C1-4 radicalmente copolimerizados del ácido acrílico o por ácido metacrílico.

En la Publicación de Patente Estadounidense núm. 2005/0048112 publicada el 3 de marzo de 2005, J. Breitenbach et al. describen formas farmacéuticas de administración sólidas que contienen una dispersión sólida de al menos un inhibidor de proteasas de VIH, al menos un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable y al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, en el que el polímero hidrosoluble presenta una Tg (temperatura de transición vítrea) de al menos unos 50 ºC.

En la Publicación de Patente Estadounidense núm. 2005/0084529 publicada el 21 de abril de 2005, J. Rosenberg et al. describen formas farmacéuticas de administración só

lidas que contienen una dispersión sólida de al menos un inhibidor de proteasas de VIH, al menos un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable y al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.

5 La presente invención está relacionada con una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida preparada mediante extrusión por fusión en caliente de isobutirato de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1il)-2-azido-3,4-bis-iso-butiriloxi-tetrahidro-furán-2ilmetilo; clorhidrato (I; aquí también referido como clorhidrato de 4'-azidocitidina-2',3',5'-tri-iso-butirato) y un copolímero de bloques de polietilenglicol (PEG)/polipropilenglicol (PPG).

(I)

OC(O)iPr

iPrC(O)O

3

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para la administración...

1. Una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida preparada mediante extrusión por fusión en caliente de isobutirato de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-bis-iso-butiriloxitetrahidro-furan-2-ilmetilo; clorhidrato (I), y un copolímero de bloques de polietilenglicol (PEG) / polipropilenglicol (PPG).

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende al menos un diluyente, vehículo o excipiente.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho copolímero de bloques de PEG/PPG es un poloxámero.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 que además contiene al menos un diluyente, vehículo o excipiente.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicha composición se encuentra contenida en una cápsula o un comprimido y dicho comprimido

o cápsula contienen opcionalmente uno o más vehículos, diluyentes o excipientes.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicha suspensión sólida contiene I y poloxámero 188.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicha suspensión sólida contiene un 20-40 % (peso/peso) de poloxámero 188.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la suspensión sólida está contenida en un comprimido que a su vez puede además contener de forma opcional uno o más excipientes seleccionados del gru

5 po formado por: celulosa microcristalina, manitol, crosprovidona, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz (o talco), estearato de magnesio, bicarbonato sódico, arginina, maltodextrina y un material de recubrimiento.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la rei10 vindicación 8 en la que dicho comprimido contiene:

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 que contiene:

11. Una composición farmacéutica de acuerdo reivindicación 9 que contiene:

con la

12. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, que contiene una suspensión sólida prepaIngrediente Cantidad Compuesto I 537 mg poloxámero 188 230 mg celulosa microcristalina 175 mg manitol 72 mg Crospovidona 120 mg dióxido de silicio coloidal 24 mg almidón de maíz o talco 24 mg estearato de magnesio 18 mg

**(Ver fórmula)**

5 rada mediante extrusión por fusión en caliente de I, un poloxámero 188 y un plastificante.

13. Un proceso de preparación de una suspensión sólida de I y un copolímero de bloques de PEG/PPG que comprende los siguientes pasos:

10 (i) mezclar los sólidos en una mezcladora;

(ii) introducir la mezcla de sólidos resultante en una zona calefactora de una extrusora de fusión en caliente en la que la temperatura de la zona calefactora está en un rango superior al punto de fusión de dicho copolímero de

15 bloques e inferior al punto de fusión de I;

(iii) extruir el material fundido resultante; y,

(iv) moler la suspensión sólida hasta un tamaño de

- 24partícula de entre unas 20 y unas 2000 µm (micras).

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la suspensión sólida es molida hasta un tamaño de entre unas 100 y unas 600 µm (micras).