EMPLEO DE ECTOINA Y/O HIDROXIECTOINA PARA LA OBTENCIÓN DE MEDICAMENTOS INHALABLES, ASI COMO UN DISPOSITIVO DE INHALACIÓN QUE CONTIENE LA MISMA.

Empleo de ectoína y/o hidroxiectoína, así como de sus sales compatibles desde el punto de vista farmacológico,

para la obtención de preparados farmacéuticos inhalables para el combate de enfermedades basadas en la acción de macropartículas en suspensión sobre el tejido pulmonar y/o afecciones cardiovasculares vinculadas con las mismas

La salud humana es dañada en medida creciente por contaminantes medioambientales. En este caso se debe citar especialmente la contaminación ambiental con macropartículas en suspensión, que pueden ser de naturaleza fibrosa o particular. En investigaciones epidemiológicas se mostró que macropartículas en suspensión participan en la formación de enfermedades pulmonares y afecciones cardiovasculares. En ciudades europeas grandes, la consecuencia de una contaminación ambiental duradera son anualmente 60 000 casos de muerte. En esta contaminación ambiental participan decisivamente macropartículas en suspensión. De hecho sería imposible en un tiempo previsible reducir significativamente la carga con macropartículas en suspensión, en especial con macropartículas en suspensión finos y ultrafinos, mediante medidas de filtración. Más bien se debe contar con un aumento considerable de estas cargas. Por la URL http://propulmone.ch/Staubpartikel es sabido que el hombre respira al menos 400 000 m3 de aire en el transcurso de su vida. En el caso de una concentración media de partículas en el aire ambiental de 30 µg/m3 y suponiendo una fracción retenida en los pulmones de sólo un 20 %, por día se almacenan aproximadamente 100 partículas en cada uno de los 300 millones de alvéolos. En casas de fumadores, la carga se debe suponer aproximadamente un 20 a un 45 % más elevada. Los efectos dañinos para la salud de los macropartículas en suspensión se basan en una interacción de estas moléculas con el tejido pulmonar humano. La consecuencia son enfermedades pulmonares inflamatorias, a veces incluso malignas. Por consiguiente, las substancias ajenas pulverulentas que llegan a los pulmones son una de las causas esenciales de la producción de enfermedades pulmonares.

Además se supone que la absorción de macropartículas en suspensión a través de las células pulmonares, y los efectos biológicos desencadenados en estas células como consecuencia, son al menos co-responsables también de la patogénesis de enfermedades cardiovasculares.

De ello se deduce que la carga de pulmones debida a macropartículas en suspensión, cada vez mayor en la sociedad industrial, se debe hacer responsable de un aumento considerable de casos de muerte debidos a esta enfermedad.

Por la anterior URL se ha dado a conocer además que, según estudios más recientes, se deben suponer consecuencias sanitarias incluso en concentraciones de macropartículas en suspensión consideradas inofensivas hasta la fecha. En diversas capitales se llevaron a cabo investigaciones que dieron por resultado que con el aumento del valor diario de carga pulverulenta en apenas 10 µg/m3 va unido un aumento de casos de muerte no accidental de un 0,5 a un 1 %. Ya que, como se ha expuesto, la concentración de macropartículas en suspensión en el aire no se puede reducir realmente, y el uso de filtros de aire se debe limitar a casos excepcionales, se debe buscar agentes generales y aplicables fácilmente, con los que se reduzca la carga del pulmón humano, y de este modo se puedan reducir en lo posible los consecuentes daños conocidos.

Para personas que no pueden evitar la carga diaria con macropartículas en suspensión, por ejemplo en el puesto de trabajo, en especial para aquellos que sufren de una sensibilidad especial frente a macropartículas en suspensión, se deben desarrollar medidas preventivas que se puedan emplear generalmente, de manera sencilla y en cualquier momento.

Por lo tanto, es tarea de la invención poner a disposición agentes farmacéuticos que sean aptos para combatir eficazmente los efectos negativos de macropartículas en suspensión sobre la salud humana descritos anteriormente, en especial enfermedades pulmonares y cardiovasculares.

Se descubrió que los medicamentos en forma inhalable, que contienen como producto activo ectoína, hidroxiectoína y/o sus sales, posibilitan sorprendentemente una profilaxis eficaz contra los estados patológicos descritos anteriormente y su tratamiento.

Las ectoínas se obtienen a partir de bacterias extremófilas. Estos son microorganismos extraordinarios, que son aptos para vivir y propagarse bajo condiciones extremas, por ejemplo en concentraciones salinas hasta 200 g de sal común por litro, extremas desde el punto de vista biológico, y a temperaturas en el intervalo de 60 a 110ºC. Tales condiciones de vida conducirían a la muerte inmediata, y al menos a daños masivos de estructuras celulares en organismos normales (mesófilos).

Por lo tanto, en los últimos años se realizó un gasto en investigación para identificar aquellos componentes biológicos a los que se puede atribuir la notable estabilidad térmica, química y física de estructuras celulares de organismos extremófilos.

A la alta estabilidad a la temperatura de estructuras celulares contribuyen en medida decisiva substancias orgánicas de bajo peso molecular en el medio intracelular, que se denominan osmolitos o solutos compatibles. Los osmolitos encontrados en los microorganismos extremófilos no están formados por células humanas o animales.

Recientemente se pudieron identificar por primera vez diversos osmolitos nuevos en microorganismos extremófilos. A éstos pertenecen, a modo de ejemplo, ectoína, hidroxiectoína, firoína, firoína-A, fosfato de diglicerol, difosfoglicerato cíclico, fosfato de diinositol y fosfato de 1,3-di-manosil-di-mioinositol (DMIP).

Todos se obtienen y elaboran, o bien purifican, a partir de microorganismos extremófilos (véase la EP-A 94 903 874; la EP-A98 121 243; la DE-A 100 47 444), y forman un grupo conocido de substancias de bajo peso molecular con propiedades protectoras para células sensibles por lo demás. En algunos casos se pudo mostrar la contribución de estos compuestos a la protección de células cutáneas frente a condiciones de stress extremas, como calor y sequedad, en el campo de la cosmética (véase la US-A 6 267 973). Por otra parte, también se propuso ya el empleo de medicamentos tópicos para la protección de la piel ante influencias de stress externas, o para el tratamiento de enfermedades que son ocasionadas por la degradación enzimática de estructuras de tejidos (véase la DE-A 100 06 578). Además de otras enfermedades, se indicaron generalmente afecciones del sistema inmunitario, enfermedades autoinmunitarias, procesos inflamatorios, así como inflamaciones agudas y crónicas.

La DE-A 198 34 816, orientada igualmente al empleo de osmolitos, se refiere a cosméticos con una acción protectora contra la radiación UV de la piel, que presentarán también una eficacia en la estabilización de ácidos nucleicos de células cutáneas humanas. El osmolito ectoína se empleó también como generador de humedad (hidratante) en productos cosméticos, con el objetivo de proteger la piel humana contra efectos nocivos de la radiación solar ultravioleta (EP-A 19 990 941).

La WO 01/76572 describe el empleo oral o tópico de solutos para la protección de organismos frente a enfermedades, por ejemplo, del corazón, del tracto respiratorio, que se desencadenan a través de radicales libres.

La obtención de un medicamento para el tratamiento general de enfermedades de la piel por medio de osmolitos, en especial ectoína o hidroxiectoína, es conocida por la EP-A 0 887 418, que se presentó por la propia solicitante Bitop AG. En este caso se partía de que estos productos activos contribuyen a la estabilización de enzimas y otras biomoléculas, y por lo tanto pueden contribuir a la estabilización de condiciones desnaturalizantes.

En las solicitudes de patente sin examinar DE-A 199 33 460, DE-A 199 33 461, DE-A 199 33 463 y DE-A 199 33 466 se ha propuesto emplear ectoína como capturador de radicales debido a su acción antioxidante, y proteger de este modo la piel en especial ante la radiación solar de manera acelerada e intensificada. Con ello se evitarán también estados indeseables de la piel, que resultan de procesos oxidativos. La WO 01/72287 describe cómo, bajo premisas similares, en los documentos citados en último lugar se propone la aplicación de ectoínas en el tratamiento de inmunosupresión inducida por UV.

Hasta el momento no se sabe de qué manera los osmolitos actúan en tejidos diferentes a la piel. Ya la aplicación externa de hidroxiectoína sobre córnea e iris del ojo de conejo (véase Heuneser-Report Nº T14952 v. 06:04.2001) ocasionó inicialmente irritaciones y afecciones en el tejido conjuntivo (enrojecimiento, quimosis y supuración), que ya no se observaron más tarde, pero debían dar al especialista una clara referencia...

1. Empleo de ectoína y/o hidroxiectoína, así como de sus sales compatibles desde el punto de vista farmacológico, para la obtención de preparados farmacéuticos inhalables para el combate de enfermedades basadas en la acción de macropartículas

5 en suspensión sobre el tejido pulmonar y/o afecciones cardiovasculares vinculadas con las mismas. 2. Empleo según la reivindicación 1, caracterizado porque al preparado se añaden otros productos activos. 3. Dispositivo de inhalación cargado con producto activo, cuyo contenido 10 pulverizable está constituido por una ectoína y/o hidroxiectoína, o su composición de

productos activos que contiene sales compatibles desde el

farmacológico.

4. Dispositivo de inhalación según la reivindicación 3

inhalador cargado para medicamentos líquidos.

5. Dispositivo de inhalación según la reivindicación 3

inhalador pulverulento cargado.

punto de vista en forma de un en forma de un