Una composición para embolización en un ser humano o animal, que comprende partículas de poli-4-hidroxibutirato y/o sus copolímeros,

donde las partículas tienen un diámetro entre 10 μm y 2,000 μm, se degradan después de la implantación sobre un periodo de tiempo de al menos dos semanas seguido de la implantación

Embolización con partículas poli-4-hidroxibutirato.

Campo de la invención

La presente invención generalmente se refiere al uso del poli-4-hidroxibutirato y sus copolímeros en la embolización, métodos para el uso de estos materiales en la embolización, y procesos para la producción de tales materiales.

Antecedentes de la invención

Embolizaciones (oclusiones vasculares terapéuticas) son usados para el tratamiento o la prevención de un rango de condiciones patológicas in situ, incluyendo, por ejemplo, tumores, malformaciones vasculares, y procesos hemorrágicos. Se pueden realizar en una variedad de vasos u órganos ya sean sanos u enfermos. En estos procedimientos, se colocan en el sistema circulatorio agentes de partículas de oclusión usando catéteres bajo el control de imágenes. La patente U.S. No. 6,680,046 a Boschetti reporta los siguientes beneficios de embolización. En el caso de tumores, la oclusión vascular puede suprimir el dolor, limitar la perdida de sangre durante la intervención quirúrgica después de la embolización o incluso provocar la necrosis tumoral y evitar la necesidad de una intervención quirúrgica. En el caso de malformaciones vasculares, la embolización permite el flujo de sangre a los tejidos "normales" para ser normalizados, ayuda en la cirugía y limita el riesgo de hemorragia. En los procesos o eventos hemorrágicos, la oclusión vascular produce una reducción de flujo sanguíneo, que promueve la cicatrización de la(s) apertura(as) arteriales. Además, de- pendiendo de las patologías tratadas, la embolización se puede usar para objetivos temporales así como permanentes.

Un rango de materiales sólidos, incluyendo alcohol polivinílico y poliacrilamida, han sido usados en los procedimientos de embolización. Muchas patentes han descrito también la combinación de alguno de estos materiales con imágenes y agentes activos, tales como los promotores de adhesión celular. Por ejemplo, la Patente U.S. No. 5,635,215 describe microesferas que comprende un copolímero acrílico hidrofílico recubierto con un promotor de adhesión celular y un agente de marcado, los cuales son útiles para la embolización. La Patente U.S. No. 5,648,100 describe una solución inyectable para la embolización terapéutica, que comprende microesferas que comprende un copolímero acrílico hidrofílico recubierto con un promotor de adhesión celular y un agente de marcado, y un método de uso.

Las partículas usadas en la embolización de preferencia deben ser uniformes en forma, y de un rango de tamaño definido. Cabe destacar que ha habido informes de complicaciones graves cuando las partículas irregulares han sido usadas en embolización. Por ejemplo, se reporto que dos infantes con síntomas de una formación arteriovenosa hepática murieron después de la embolización con partículas de alcohol polivinílico, y que la heterogeneidad de tamaño de partículas muy probablemente contribuyo a la muerte de los infantes (ver Patente U.S. No. 6,680,046 a Boschetti).

Por consiguiente, hay una necesidad de desarrollar partículas para embolización que sean uniformes en forma, y tienen tamaño definido. Se desea también desarrollar partículas absorbibles para embolización que posteriormente se degraden de modo que ningún cuerpo extraño quede indefinidamente después de la embolización.

Es por lo tanto un objeto de esta invención proporcionar una composición para la embolización que es degradable in vivo.

Es otro objeto de esta invención proporcionar partículas de embolización que no se agreguen, puedan ser combinadas con otros componentes para ayudar a suministrar, y/o puedan incorporar fármacos u otros agentes o activos.

Es todavía otro objeto de esta invención proporcionar un método para la embolización profiláctica o terapéutica en un ser humano u animal.

Resumen de la invención

Se desarrollaron métodos para producir partículas biocompatibles de poli-4-hidroxibutirato o sus copolímeros para la embolización. Estas partículas son absorbibles, a diferencia de las partículas de embolización disponibles en la actualidad, y se degradaran de modo que ningún cuerpo extraño quede indefinidamente después de la embolización. Estas partículas pueden comprender otros componentes tales como agentes de imágenes, agentes de contraste, o tintes, factores de adhesión celular, agentes anti-angiogénicos, y/o fármacos (que pueden ser eluidos y usados por ejemplo quimioembolización para el tratamiento de los cánceres).

Descripción detallada de la invención

Las partículas biocompatibles para la embolización han sido desarrollados para ser absorbibles.

I. Definiciones

"Biocompatible" como se usa generalmente en este documento significa la respuesta biológica al material o dispositivo es apropiado para la aplicación prevista del dispositivo in vivo. Cualquier metabolitos de estos materiales también debe ser biocompatible.

"Poli-4-hidroxibutirato" como generalmente se utiliza en este documento significa un homopolímero que comprende las unidades de 4-hidroxibutirato. Puede ser relacionado en este documento como P4HB, PHA4400 o TephaFLEX^TM biomaterial (fabricado por Tepha, Inc., Cambridge, MA).

II. Microparticulas

Polímeros

Las partículas pueden estar formadas de polímeros absorbibles, como poli-4-hidroxibutirato, y copolímeros de los mismos, como poli-4-hidroxibutirato-co-3hidroxibutirato y poli-4-hidroxibutirato-co-ácido glicólico. Tepha, Inc. de Cambridge, MA produce poli-4-hidroxibutirato y copolímeros de los mismos usando métodos de fermentación transgénico.

Tepha, Inc. (Cambridge, MA) produce un biomaterial reabsorbible biocompatible conocido como TephaFLEX^TM (poli-4-hidroxibutirato), y copolímeros relacionados para su uso medico. Copolímeros relacionados incluyen 4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o ácido glicólico (Patente U.S. No. 6,316,262 a Huisman et al., y Patente U.S. No. 6,323,010 a Skraly et al.), típicamente en un radio de hasta 30 wt% P4HB. Métodos para controlar el peso molecular de estos polímeros se describen en la Patente U.S. No. 5,811,272 a Snell et al., y métodos para purificar estos polímeros para uso medico son descritos en la Patente U.S. No. 6,245,537 a Williams et al. Patente U.S. No. 6,548,569 a Williams et al., y WO 99/32536 a Martin et al., describen las tasas de degradación de estos polímeros in vivo así como su uso como andamios de ingeniería tisular. Otras aplicaciones de estos polímeros han sido revisados en Williams, S.F., et al. Aplicaciones de PHAs en Medicina y Farmacia, en Biopolímeros, Poliesteres, III Vol. 4:91-127 (2002).

Poli-4-hidroxibutirato pertenece a una clase más amplia de materiales llamados polihidroxialcanoatos, y es usualmente producido por fermentación transgénico. El polímero no puede ser fácilmente sintetizado por medios químicos con peso molecular lo suficientemente alto para la mayoría de aplicaciones. Se distingue por sus propiedades físicas y térmicas, y se degrada in vivo a un metabolito natural (ver Martin & Williams, Biochem. Eng. J. 16:97-105 (2003)).

Se ha reportado el uso de otro polihidroxialcanoato, poli-3-hidroxibutirato, formado en esferas de 5-100 μm de diámetro, para la embolización (ver por ejemplo, Kassab, A. et al., J. Bioact. Compat. Polym. 14:291-303 (1999)). Sin embargo, no hay reportes del uso de poli-4-hidroxibutirato en la embolización. Notablemente, aunque poli-3-hidroxibutirato y poli-4-hidroxibutirato pertenecen a la misma clase de materiales, sus propiedades poliméricas y estructuras químicas son sustancialmente diferentes. Poli-3-hidroxibutirato es un material frágil rígido con un punto de fusión alrededor de 170ºC derivado de un 3-hidroxiacido, donde poli-4-hidroxibutirato es derivado de un 4-hidroxiacido, y es un material fuerte, flexible y extensible con un punto de fusión alrededor de 60ºC. Desde que es altamente cristalino, el perfil de degradación de poli-3-hidroxibutirato es también mucho mas largo que de poli-4-hidroxibutirato (ver Williams, S.F., et al., Aplicaciones de PHAs en Medicina y Farmacia, en Biopolímeros, Poliesteres, III Vol. 4:91-127 (2002).

En una realización preferida, las partículas tienen diámetros que van de 10 μm a 2,000 μm, y son proporcionadas en forma de un polvo seco o una suspensión.... [Seguir leyendo]

1. Una composición para embolización en un ser humano o animal, que comprende partículas de poli-4-hidroxibutirato y/o sus copolímeros, donde las partículas tienen un diámetro entre 10 μm y 2,000 μm, se degradan después de la implantación sobre un periodo de tiempo de al menos dos semanas seguido de la implantación.

2. La composición de la Reivindicación 1 donde las partículas son esencialmente esferas uniformes.

3. La composición de la Reivindicación 1 donde las partículas son entre un 0.5% a un 20% de poli-4-hidroxibutirato por peso.

4. La composición de la Reivindicación 1 donde las partículas tienen un rango de tamaño de 300-500 μm, 500-700 μm, o 700-900 μm.

5. La composición de la Reivindicación 1 donde las partículas tienen un rango de tamaño de 0-300 μm o 0-200 μm.

6. La composición de la Reivindicación 1 donde las partículas no se agregan.

7. La composición de la Reivindicación 1 que comprende además uno o mas agentes seleccionados del grupo formado por agentes terapéuticos, de diagnóstico y profilácticos.

8. La composición de la Reivindicación 7 donde el agente es un agente de diagnóstico seleccionado del grupo formado de agentes de contraste, colorantes, y de imagen.

9. La composición de la Reivindicación 7 donde el agente es uno terapéutico seleccionado del grupo formado de promotores de adhesión celular, agentes anti-angiogénicos, y fármacos.

10. La composición de la Reivindicación 1 que comprende además un conductor farmacéuticamente aceptable para la administración intravenosa.

11. La composición de la Reivindicación 1, donde las partículas no se atascan durante la administración.

12. Uso de una composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de una suspensión inyectable para la embolización profiláctica o terapéutica en un ser humano o animal, en necesidad de tal embolización.

13. Una suspensión inyectable de una composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 para su uso en la embolización profiláctica o terapéutica en un ser humano o animal en necesidad de tal embolización.

14. El uso de la Reivindicación 12 o la suspensión inyectable de la Reivindicación 13 donde la embolización es para la prevención o tratamiento de un desorden seleccionado del grupo formado de tumores sólidos, malformaciones vasculares, y procesos o sucesos hemorrágicos, incluyendo tumores o fibromas uterinos; hemorragia del intestino delgado, tales como la asociada a la úlcera de estrés; drenaje quirúrgico; anastomosis; úlcera tuberculosa y la úlcera inespecífica; sintomática malformación arteriovenosa hepática (AVM); cáncer colorrectal primaria; carcinoma hepatocelular; metástasis hepáticas; metástasis óseas; melanomas; canceres de la cabeza o el cuello; y meningiomas intracraneales.

15. El uso de la Reivindicación 12 o la suspensión inyectable de la Reivindicación 13 donde la embolización es para el tratamiento de un tumor para suprimir el dolor, limitar la perdida de sangre que ocurre durante la intervención quirúrgica seguido de la embolización, para provocar la necrosis tumoral y para evitar o minimizar la necesidad de intervención quirúrgica.

16. El uso de la Reivindicación 12 o la suspensión inyectable de la Reivindicación 13 donde la embolización es para el tratamiento de una malformación vascular para normalizar el flujo de sangre a los tejidos normales, para ayudar en la cirugía y para limitar el riesgo de hemorragia.

17. El uso de la Reivindicación 12 o la suspensión inyectable de la Reivindicación 13 donde la embolización es para el tratamiento de procesos o sucesos hemorrágicos para reducir el flujo de sangre parea promover la cicatrización de la(s) apertura(s) arterial(es).

18. El uso de la Reivindicación 12 o la suspensión inyectable de la Reivindicación 13 donde la embolización es un tratamiento pre-quirúrgico para disminuir el flujo sanguíneo en órganos ricos en sangre (ej., el hígado) antes de la intervención quirúrgica.