ADHESIVO TISULAR POLIMÉRICO BASADO EN POLISACÁRIDO PARA USO MÉDICO.

Adhesivo tisular polimérico basado en polisacárido para uso médico. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al campo de los adhesivos médicos. Más específicamente, la invención se refiere a un adhesivo tisular polimérico formado haciendo reaccionar un polisacárido oxidado con una amina de poliéter de múltiples brazos dispersable en agua. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los adhesivos tisulares tienen muchas aplicaciones médicas potenciales, que incluyen el cierre de heridas tópicas, la complementación o la sustitución de suturas o grapas en procedimientos quirúrgicos internos, la adhesión de capas superficiales o internas sintéticas a la córnea, dispositivos de administración de fármacos, y como barreras anti-adhesión para impedir las adhesiones post-quirúrgicas. Los adhesivos tisulares convencionales no son adecuados en general para una amplia diversidad de aplicaciones adhesivas. Por ejemplo, se han usado los adhesivos basados en cianoacrilato para el cierre de heridas tópicas, pero la liberación de productos de degradación tóxicos limita su uso para las aplicaciones internas. Los adhesivos basados en fibrina son de endurecimiento lento, tienen escasa fuerza mecánica, y plantean el riesgo de infección viral. Además, los adhesivos basados en fibrina no se unen de manera covalente al tejido subyacente. Se han desarrollado varios tipos de adhesivos tisulares de hidrogel, que tienen propiedades adhesivas y cohesivas mejoradas y son atóxicos. Estos hidrogeles se forman en general haciendo reaccionar un componente que tiene grupos nucleófilos con un componente que tiene grupos electrófilos, que son capaces de reaccionar con los grupos nucleófilos del primer componente, para formar una red reticulada a través de la formación de uniones covalentes. Sin embargo, estos hidrogeles generalmente se hinchan o se disuelven demasiado rápido, o carecen de una adhesión o fuerza mecánica suficiente, por lo que disminuye su eficacia como adhesivos quirúrgicos. Sehl et al. describe ejemplos de adhesivos tisulares de hidrogel en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº 2003/0119985. Los adhesivos se forman haciendo reaccionar un polímero hidrófilo, tal como colágeno, con un componente reticulable que tiene grupos nucleófilos y un componente reticulable que tiene grupos electrófilos. Los componentes reticulables incluyen diversas formas activadas de polietilen glicol. Goldmann et al. en el documento WO 03/035122 describe un adhesivo tisular de hidrogel formado haciendo reaccionar quitosano o un poli(alcohol vinílico) modificado que alberga grupos amino con un polisacárido oxidado, tal como dextrano oxidado. Ninguna de estas descripciones describe un adhesivo polimérico formado haciendo reaccionar un polisacárido oxidado con una amina de poliéter de múltiples brazos dispersable en agua. Otros materiales relevantes se describen en los documentos US-A-5275838 y WO 01/49268. Por lo tanto, el problema a resolver es proporcionar un material adhesivo tisular con características mejoradas para el uso en procedimientos quirúrgicos, así como en otras aplicaciones médicas. Los solicitantes han abordado el problema indicado mediante el descubrimiento de un adhesivo tisular polimérico formado haciendo reaccionar un polisacárido oxidado con una amina de poliéter de múltiples brazos dispersable en agua, en la que al menos tres de los brazos terminan en un grupo amino primario. El adhesivo resultante tiene propiedades de adhesión y cohesión mejoradas, se reticula fácilmente a la temperatura corporal, mantiene inicialmente la estabilidad dimensional, no se degrada rápidamente, es atóxico para las células y no es inflamatorio para el tejido. La invención proporciona un equipo que comprende: COMPENDIO DE LA INVENCIÓN a) una primera disolución acuosa que comprende un polisacárido oxidado que contiene grupos aldehído, que tiene un peso molecular de 1.000 a 1.000.000 Daltons, y dicho polisacárido oxidado tiene un peso equivalente por grupo aldehído de 90 a 1500 Daltons, y dicha disolución contiene de un 5% a un 40% en peso del polisacárido oxidado; y b) una segunda disolución acuosa que comprende una amina de poliéter de múltiples brazos dispersable en agua en la que al menos tres de los brazos terminan en un grupo amino primario, en la que la amina de poliéter de múltiples brazos tiene un peso molecular de 450 a 200.000 Daltons, y dicha disolución contiene de un 5% a un 70% en peso de la amina de poliéter de múltiples brazos. En otra realización, la invención proporciona una composición que comprende el producto de reacción de: a) una primera disolución acuosa que comprende un polisacárido oxidado que contiene grupos aldehído, que tiene un peso molecular de 1.000 a 1.000.000 Daltons, y dicho polisacárido oxidado tiene un peso equivalente por grupo aldehído de 90 a 1500 Daltons, y dicha disolución contiene de un 5% a un 40% en peso del polisacárido oxidado; y 2   b) una segunda disolución acuosa que comprende una amina de poliéter de múltiples brazos dispersable en agua en la que al menos tres de los brazos terminan en un grupo amino primario, en la que la amina de poliéter de múltiples brazos tiene un peso molecular de 450 a 200.000 Daltons, y dicha disolución contiene de un 5% a un 70% en peso de la amina de poliéter de múltiples brazos. También se proporcionan métodos para el uso del adhesivo tisular polimérico de la invención para el cierre de heridas tópicas, anastomosis intestinales y vasculares, aplicación de sellos en incisiones corneales, prevención de adhesiones, administración de fármacos, y tratamiento de la incontinencia urinaria. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un adhesivo polimérico formado haciendo reaccionar un polisacárido oxidado con una amina de poliéter de múltiples brazos dispersable en agua, en la que al menos tres de los brazos terminan en un grupo amino primario. El adhesivo polimérico de la invención es útil como adhesivo para aplicaciones médicas y veterinarias que incluyen, pero sin limitación, el cierre de heridas tópicas y procedimientos quirúrgicos, tales como anastomosis intestinal, anastomosis vascular, reparación tisular, y procedimientos oftálmicos. Además, el adhesivo polimérico puede tener utilidad en la administración de fármacos, aplicaciones anti-adhesivas, y como agente de relleno para tratar la incontinencia urinaria. Se usan las siguientes definiciones en la presente memoria, y se debería hacer referencia a ellas para la interpretación de las reivindicaciones y de la memoria descriptiva. La expresión "polisacárido oxidado" se refiere a un polisacárido que se ha hecho reaccionar con un agente oxidante para introducir grupos aldehído en la molécula. La expresión "peso equivalente por grupo aldehído" se refiere al peso molecular del polisacárido oxidado dividido por el número de grupos aldehído introducidos en la molécula. La expresión "amina de poliéter de múltiples brazos dispersable en agua" se refiere a un poliéter ramificado, en el que al menos tres de las ramas ("brazos") terminan en un grupo amino primario, que es soluble en agua o que es capaz de dispersarse en agua para formar una suspensión coloidal capaz de reaccionar con un segundo reactivo en disolución acuosa. La expresión "poliéter dendrítico" se refiere a un poliéter muy ramificado que tiene una estructura arborescente. La expresión "poliéter en forma de peine" se refiere a un poliéter que tiene una cadena principal con múltiples puntos de ramificación trifuncionales a partir de los cuales surge un brazo lineal. La expresión "poliéter en forma de estrella" se refiere a un poliéter que tiene un único punto de ramificación a partir del cual surgen brazos lineales. La expresión "peso molecular", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al peso molecular medio en peso. La expresión "% en peso", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al porcentaje de peso respecto del peso total de la disolución, a menos que se especifique de otra manera. La expresión "localización anatómica" se refiere a cualquier parte externa o interna del organismo de seres humanos o animales. El término "tejido" se refiere a cualquier tejido, tanto vivo como muerto, en seres humanos o animales. El término "hidrogel" se refiere a una matriz polimérica hinchable en agua, que consiste en una red tridimensional de macromoléculas mantenidas unidas mediante reticulación covalente o no covalente, que puede absorber una cantidad sustancial de agua para formar un gel elástico. La invención proporciona un adhesivo tisular formado haciendo reaccionar un polisacárido oxidado con una amina de poliéter de múltiples brazos, en la que al menos tres de los brazos terminan en un grupo amino primario. La reacción forma un hidrogel, que tiene muchas características... [Seguir leyendo]

a) una primera disolución acuosa que comprende un polisacárido oxidado que contiene grupos aldehído, que tiene un peso molecular de 1.000 a 1.000.000 Daltons, y dicho polisacárido oxidado tiene un peso equivalente por grupo aldehído de 90 a 1500 Daltons, y dicha disolución contiene de un 5% a un 40% en peso del polisacárido oxidado; y b) una segunda disolución acuosa que comprende una amina de poliéter de múltiples brazos dispersable en agua en la que al menos tres de los brazos terminan en un grupo amino primario, en la que la amina de poliéter de múltiples brazos tiene un peso molecular de 450 a 200.000 Daltons, y dicha disolución contiene de un 5% a un 70% en peso de la amina de poliéter de múltiples brazos. 2. El equipo según la reivindicación 1 en el que el peso molecular del polisacárido oxidado es de 3.000 a 250.000 Daltons. 3. El equipo según la reivindicación 1 en el que el peso molecular de la amina de poliéter de múltiples brazos es de 2.000 a 40.000 Daltons. 4. El equipo según la reivindicación 1 en el que el polisacárido oxidado se selecciona del grupo que consiste en dextrano, quitina, almidón, agar, celulosa, y ácido hialurónico. 5. El equipo según la reivindicación 1 en el que los grupos aldehído del polisacárido oxidado de la primera disolución acuosa están en un exceso estequiométrico respecto de los grupos amino de la amina de poliéter de múltiples brazos de la segunda disolución acuosa. 6. El equipo según la reivindicación 1 en el que la primera y segunda disoluciones acuosas están esterilizadas. 7. El equipo según la reivindicación 1 en el que la primera o segunda disolución acuosa comprende además un aditivo seleccionado del grupo que consiste en modificadores del pH, modificadores de la viscosidad, antimicrobianos, colorantes, promotores de la cicatrización, tensoactivos, agentes anti-inflamatorios, agentes trombogénicos, y compuestos radio-opacos. 8. El equipo según la reivindicación 7 en el que dichos colorantes se seleccionan del grupo que consiste en FD&C Violeta nº 2, D&C Verde nº 6, D&C Verde nº 5, y D&C Violeta nº 2. 9. El equipo según la reivindicación 7 en el que dicho antimicrobiano es triclosán. 10, El equipo según la reivindicación 1 en el que la primera o segunda disolución acuosa comprende además un fármaco o agente terapéutico. 11. El equipo según la reivindicación 1 en el que la concentración del polisacárido oxidado en la primera disolución acuosa es del 15% al 30% en peso. 12. El equipo según la reivindicación 1 en el que la amina de poliéter de múltiples brazos dispersable en agua se selecciona del grupo que consiste en poli(óxidos de etileno) en forma de estrella terminados en amino, poli(óxidos de etileno) dendríticos terminados en amino, poli(óxidos de etileno) en forma de peine terminados en amino, poli(óxidos de propileno) en forma de estrella terminados en amino, poli(óxidos de propileno) dendríticos terminados en amino, poli(óxidos de propileno) en forma de peine terminados en amino, copolímeros de poli(óxido de etileno)poli(óxido de propileno) en forma de estrella terminados en amino, copolímeros de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno) dendríticos terminados en amino, copolímeros de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno) en forma de peine terminados en amino, poliamidoaminas dendríticas terminadas en amino, y triaminas de polioxialquileno. 13. El equipo según la reivindicación 1 en el que la amina de poliéter de múltiples brazos es un polietilen glicol en forma de estrella que comprende ocho brazos terminados en un grupo amino primario y que tiene un peso molecular de 10.000 Daltons. 14. El equipo según la reivindicación 1 en el que la concentración de la amina de poliéter de múltiples brazos de la segunda disolución acuosa es del 20% al 50% en peso. 15 El equipo según la reivindicación 1 en el que la segunda disolución acuosa comprende además al menos otra amina multi-funcional que tiene uno o más grupos amino primarios, y dicha amina multi-funcional está presente a una concentración del 5% al 1000% en peso respecto de la cantidad de la amina de poliéter de múltiples brazos de la disolución. 16 El equipo según la reivindicación 15 en el que la amina multi-funcional se selecciona del grupo que consiste en aminas de poliéter de múltiples brazos dispersables en agua, diaminas lineales y ramificadas, poliaminas ramifi- 21   cadas, diaminas cíclicas, aminoalquiltrialcoxisilanos, aminoalquildialcoxialquilsilanos, dihidrazidas, diaminas poliméricas lineales, poliaminas en forma de peine, dihidrazidas y polihidrazidas. 17. El equipo según la reivindicación 1 que comprende además una tercera disolución que comprende al menos otra amina multi-funcional que tiene uno o más grupos amino primarios, y dicha disolución contiene del 5% al 100% en peso de la amina multi-funcional respecto del peso total de la disolución. 18. El equipo según la reivindicación 17 en el que la amina multi-funcional se selecciona del grupo que consiste en aminas de poliéter de múltiples brazos dispersables en agua, diaminas lineales, diaminas ramificadas, poliaminas ramificadas, diaminas cíclicas, aminoalquiltrialcoxisilanos, dihidrazidas, diaminas poliméricas lineales, poliaminas en forma de peine, dihidrazidas y polihidrazidas. 19. El equipo según la reivindicación 17 en el que la tercera disolución está esterilizada. 20. Una composición médica o veterinaria que comprende el producto de reacción de: a) una primera disolución acuosa que comprende un polisacárido oxidado que contiene grupos aldehído, que tiene un peso molecular de 1.000 a 1.000.000 Daltons, y dicho polisacárido oxidado tiene un peso equivalente por grupo aldehído de 90 a 1500 Daltons, y dicha disolución contiene de un 5% a un 40% en peso del polisacárido oxidado; y b) una segunda disolución acuosa que comprende una amina de poliéter de múltiples brazos dispersable en agua en la que al menos tres de los brazos terminan en un grupo amino primario, en la que la amina de poliéter de múltiples brazos tiene un peso molecular de 450 a 200.000 Daltons, y dicha disolución contiene de un 5% a un 70% en peso de la amina de poliéter de múltiples brazos. 21. La composición de la reivindicación 20 en la que el peso molecular del polisacárido oxidado es de 3.000 a 250.000 Daltons. 22. La composición de la reivindicación 20 en la que el peso molecular de la amina de poliéter de múltiples brazos es de 2.000 a 40.000 Daltons. 23. La composición de la reivindicación 20 en la que el polisacárido oxidado se selecciona del grupo que consiste en dextrano, quitina, almidón, agar, celulosa, y ácido hialurónico. 24. La composición de la reivindicación 20 en la que los grupos aldehído del polisacárido oxidado de la primera disolución acuosa están en un exceso estequiométrico respeto de los grupos amino de la segunda disolución acuosa. 25. La composición de la reivindicación 20 en la que la primera y segunda disoluciones acuosas están esterilizadas. 26 La composición de la reivindicación 20 en la que la primera o segunda disolución acuosa comprende además un aditivo seleccionado del grupo que consiste en modificadores del pH, modificadores de la viscosidad, antimicrobianos, colorantes, promotores de la cicatrización, tensoactivos, agentes anti-inflamatorios, agentes trombogénicos, y compuestos radio-opacos. 27. La composición de la reivindicación 26 en la que dichos colorantes se seleccionan del grupo que consiste en FD&C Violeta nº 2, D&C Verde nº 6, D&C Verde nº 5, y D&C Violeta nº 2. 28. La composición de la reivindicación 26 en la que dicho antimicrobiano es triclosán. 29. La composición de la reivindicación 20 en la que la primera o segunda disolución acuosa comprende además un fármaco o agente terapéutico. 30. La composición de la reivindicación 20 en la que la concentración del polisacárido oxidado en la primera disolución acuosa es del 15% al 30% en peso. 31. La composición de la reivindicación 20 en la que la amina de poliéter de múltiples brazos dispersable en agua se selecciona del grupo que consiste en poli(óxidos de etileno) en forma de estrella terminados en amino, poli(óxidos de etileno) dendríticos terminados en amino, poli(óxidos de etileno) en forma de peine terminados en amino, poli(óxidos de propileno) en forma de estrella terminados en amino, poli(óxidos de propileno) dendríticos terminados en amino, poli(óxidos de propileno) en forma de peine terminados en amino, copolímeros de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno) en forma de estrella terminados en amino, copolímeros de poli(óxido de etileno)poli(óxido de propileno) dendríticos terminados en amino, copolímeros de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno) en forma de peine terminados en amino, poliamidoaminas dendríticas terminadas en amino, y triaminas de polioxialquileno. 22   32 La composición de la reivindicación 20 en la que la amina de poliéter de múltiples brazos dispersable en agua es un polietilen glicol en forma de estrella que comprende ocho brazos terminados en un grupo amino primario y que tiene un peso molecular de 10.000 Daltons. 33. La composición de la reivindicación 20 en la que la concentración de la amina de poliéter de múltiples brazos de la segunda disolución acuosa es del 20% al 50% en peso. 34. La composición de la reivindicación 20 en la que la segunda disolución acuosa comprende además al menos otra amina multi-funcional que tiene uno o más grupos amino primarios, y dicha amina multi-funcional está presente a una concentración del 5% al 1000% en peso respecto de la cantidad de la amina de poliéter de múltiples brazos de la disolución. 35. La composición de la reivindicación 34 en la que la amina multi-funcional se selecciona del grupo que consiste en aminas de poliéter de múltiples brazos dispersables en agua, diaminas lineales, diaminas ramificadas, poliaminas ramificadas, diaminas cíclicas, aminoalquiltrialcoxisilanos, dihidrazidas, diaminas poliméricas lineales, poliaminas en forma de peine, dihidrazidas y polihidrazidas. 36. La composición de la reivindicación 20 que comprende además c) una tercera disolución que comprende una amina multi-funcional que tiene uno o más grupos amino primarios, y dicha disolución contiene del 5% al 100% en peso de la amina multi-funcional respecto del peso total de la disolución. 37. La composición de la reivindicación 36 en la que la amina multi-funcional se selecciona del grupo que consiste en aminas de poliéter de múltiples brazos dispersables en agua, diaminas lineales, diaminas ramificadas, poliaminas ramificadas, diaminas cíclicas, aminoalquiltrialcoxisilanos, dihidrazidas, diaminas poliméricas lineales, poliaminas en forma de peine, dihidrazidas y polihidrazidas. 23