Un prepolímero de PEG terminado en isocianato representado por la fórmula IIIa:

Adhesivo o sellante de curado latente activado por la humedad.

Campo de la invención

La invención se refiere a una nueva poli(óxido de etileno) imina; una nueva mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad que comprende (1) una cetimina o aldimina, y (2) un resto reactivo amina; y un nuevo adhesivo o sellante de curado latente activado por humedad que comprende el producto de reacción de (1) y (2).

Antecedentes de la invención

Cuando se realiza una operación de cirugía y se completa el cierre de la herida, existe una necesidad no satisfecha de un material adhesivo o sellante que selle el sitio de la herida y prevenga la fuga de fluidos, por ejemplo, en una anastomosis de un vaso o una resección de pulmón. Generalmente, las exigencias clave de un adhesivo/sellante de tejidos son:

(1) Durante su uso, el adhesivo/sellante debe imitar la característica mecánica del tejido no dañado;

(2) El adhesivo/sellante debería proporcionar suficiente pegajosidad para una fijación "primaria" con la oportunidad de manipulación y re-alineamiento antes de endurecer fuertemente;

(3) Ningún proceso exotérmico implicado en el curado del adhesivo/sellante debería dañar el tejido circundante;

(4) El adhesivo/sellante no debe provocar ninguna respuesta tóxica por parte del tejido sano circundante y debería facilitar en lo posible el recrecimiento de nuevo tejido;

(5) El adhesivo/sellante no debería liberar productos de degradación perjudiciales;

(6) El adhesivo/sellante debería degradarse, y si así lo hace, debería ser reemplazado por nuevo tejido con la mínima cicatrización; y

(7) Ningún producto de biodegradación debería acumularse en el cuerpo, sino que debería ser eliminado de manera natural bien por excrección o bien por incorporación dentro del ciclo bioquímico natural.

[Polymeric Biomaterials, 2nd Ed., Marcel Dekker Inc., pág. 716, (2002)].

Los adhesivos de curado latente son bien conocidos en el campo de recubrimientos, adhesivos y sellantes industriales. Por ejemplo, un adhesivo de curado latente puede ser el producto de reacción de una mezcla de dos componentes, siendo un componente el resto reactivo, tal como una resina epoxi o de silicona, y siendo el otro componente el agente de curado latente. Más específicamente, el agente de curado latente puede estar presente en la mezcla de dos componentes en una forma no reactiva, es decir, forma latente, durante la fabricación, almacenamiento y no uso, pero, a continuación, puede convertirse en un agente de curado reactivo tras su aplicación y uso. Como un ejemplo, el agente de curado latente puede convertirse en un agente de curado reactivo en la presencia de humedad que está presente en el medio ambiente o suministrada al sitio tras su uso. Por ejemplo, es bien conocido en la técnica que puede usarse un resto cetimina como un agente de curado latente que puede convertirse en un agente de curado reactivo, es decir, un resto amina, en la presencia de agua. Después que el resto cetimina se ha convertido en su contraparte amina, el resto amina puede, a continuación, reaccionar con el segundo componente de la mezcla, es decir, un resto reactivo tal como una resina epoxi o de silicona, para formar el adhesivo y/o sellante deseado. En el Documento US-B-6.525.159, se describen ejemplos de diversas cetiminas y adhesivos de curado latente.

El Documento WO-A-2006076291, describe formulaciones adhesivas o sellantes médicas biocompatibles que pueden comprender compuestos macrómeros de poliisocianato aromático como un componente de las mismas. El Documento WO-A-8900589, describe ciertos compuestos macrómeros de poliisociananto alifático. El Documento US-A-3793417, describe la reacción de dicetiminas con diisocianantos.. El Documento US-A-2004219214, describe ciertos compuestos prepolímeros de PEG terminados en éster de N-hidroxisuccinimida.

Sin embargo, los adhesivos de curado latente descritos en la técnica anterior están destinados para uso industrial, y no son adecuados para uso humano como adhesivo o sellante interno. Por ello, es deseable tener una mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad que sea capaz de polimerización in vivo para formar un adhesivo o sellante de tejido interno. Adicionalmente, es deseable que una mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad de este tipo, sea sencilla de usar y manipulable, es decir, pueda ser suministrada como una mezcla única, y esté en la forma de una mezcla fluible que pueda ser suministrada a un sitio quirúrgico, por ejemplo, mediante una jeringuilla.

Sumario de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un prepolímero de PEG terminado en isocianato tal como se define en la reivindicación 1.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad tal como se define en la reivindicación 2.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un adhesivo o sellante formado por la reacción de ciertas mezclas adhesivas o sellantes de curado latente activadas por humedad de acuerdo con la presente invención en la presencia de humedad, tal como se define en la reivindicación 12.

Descripción detallada de la invención

La capacidad de curado latente de la mezcla adhesiva o sellante descrita en la presente memoria está impartida por el bloqueo de una amina primaria reactiva con una cetona o aldehído para formar una poli(óxido de etileno)imina. La reacción de la poli(óxido de etileno)imina con los grupos electrofílicos de un resto reactivo amina es relativamente lenta, de manera tal que estos dos componentes pueden estar en íntimo contacto en una mezcla, en la ausencia de humedad, durante un período prolongado de tiempo, es decir, durante hasta aproximadamente 5 horas sin una gelificación prematura. En comparación, cuando la mezcla de dos componentes se somete a humedad, la poli(óxido de etileno)imina es "des-bloqueada" con agua para reformar la amina primaria dentro de un tiempo de aproximadamente 30 segundos a 3 minutos, la cual, a continuación, reacciona inmediatamente con los grupos electrofílicos del resto reactivo amina.

La mezcla adhesiva o sellante de curado latente de acuerdo con la presente invención tiene múltiples aplicaciones médicas y puede usarse en muchos tipos de cirugía, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, cirugía cardiovascular, periférica-vascular, cardiotorácica, ginecológica, neuro- y general abdominal.

Por ejemplo, el adhesivo o sellante de curado latente puede usarse como un adhesivo quirúrgico interno en procedimientos ortopédicos tales como reparación del ligamento cruzado anterior, reparación de rotura de menisco (o como un hidrogel para la substitución del menisco), reconstrucción de la cápsula posterior, reparación del manguito rotador, y como adhesivo de huesos. Igualmente podría usarse como un adhesivo para reducción de volumen de pulmón, fijación de parches, reparación de tejido subcutáneo, y disección aórtica. En particular, puede usarse como adhesivo del estómago para reducción de volumen de estómago, y como adhesivo para fijación de la malla para reparación de hernias, fijación de drenajes, sujeción de válvulas, sujeción para películas de prevención de adhesión, sujeción de tejido a tejido (por ejemplo, estructura de tejido biológico o sintético a tejido, tejido genéticamente manipulado a tejido), tejido a dispositivo (por ejemplo, malla, clip, película), y dispositivo a dispositivo.

En segundo lugar, la mezcla adhesiva o sellante de curado latente puede usarse para reparación de tejido subcutáneo y para prevención de seroma en procedimientos tales como mastectomía, reconstrucción y aumento de pecho, abdominoplastia y liposucción reconstructiva o cosmética, elevación facial, sección C, histerectomía en pacientes obesos, ortopedia sobre la región del muslo, reparación de hernia incisional, excisión de lipoma, lesiones traumáticas, tratamiento de fístulas, fijación de injertos, y reparación de nervios.

En tercer lugar, el adhesivo o sellante de curado latente puede usarse como un sellante para sujetar y sellar productos de parches durales, conductos biliares, fugas de bilis en el lecho de hígado, fugas de vejiga, injerto de hueso, apósito de injerto de quemadura y apósito oclusivo de líquidos. Como un sellante, puede estar recubierto sobre tejido, dispositivo, e intercara tejido-dispositivo y puede usarse como sellante dural-craneal,...

1. Un prepolímero de PEG terminado en isocianato representado por la fórmula IIIa:

en la que a, b, c y d varían cada una desde 3 hasta 500.

2. Una mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad que comprende

(a) una poli(óxido de etileno)imina representada por la fórmula I:

en la que:

3000 =q a₁ =q 3;

6 =q f =q 2;

R₁ puede ser un resto de un poliol;

R₁' y R₁'' son cada uno un grupo alquilo, grupo alcoxi, acetoacetato o un hidrógeno, y al menos uno de R₁' o R₁'' es un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono; y

(b) un resto reactivo amina representado por la fórmula III:

en la que:

3000 =q a₃ =q 3;

6 =q f₃ =q 2;

R₃ puede ser un resto de un poliol;

R₃' puede ser -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- o -CH₂OCH₂-; y

X es un grupo electrofílico.

3. La mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad de la reivindicación 2, en la que el resto reactivo amina está representado por la fórmula IIIa:

en la que a, b, c y d varían cada una desde 3 hasta 500.

4. La mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad de la reivindicación 2, en la que el resto reactivo amina está representado por la fórmula IIIb:

en la que a, b, c y d varían cada una desde 3 hasta 500.

5. La mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad de la reivindicación 3, en la que la poli(óxido de etileno)imina está representada por la fórmula la:

en la que a₁ varía desde 18 hasta 22.

6. La mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad de la reivindicación 4, en la que la poli(óxido de etileno)imina está representada por la fórmula Ia:

en la que a₁ varía desde 18 hasta 22.

7. La mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad de la reivindicación 2, en la que R₁ es un resto de pentaeritritol, glicerol o polialquileno glicol; y R₁' y R₁'' son cada uno un metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, etoxi, carbalcoxi, acetoacetato o hidrógeno.

8. La mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad de la reivindicación 7, en la que a₁ varía desde 3 hasta 500; f varía desde 2 hasta 4; R₁ es un resto de pentaeritritol; y R₁' y R₁'' son cada uno un grupo metilo e isopropilo.

9. La mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad de la reivindicación 8, en la que a₁ varía desde 18 hasta 22 y f es 4.

10. La mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad de la reivindicación 2, en la que R₃ es un resto de un pentaeritritol, glicerol o polialquileno glicol; y X es un isocianato y éster de N-hidroxisuccinimida.

11. La mezcla adhesiva o sellante de curado latente activada por humedad de la reivindicación 10, en la que a₃ varía desde 3 hasta 500; y f₃ varía desde 2 hasta 4.

12. Un adhesivo o sellante formado haciendo reaccionar el adhesivo adhesivo o sellante de curado latente activado por humedad de la reivindicación 5, en la presencia de humedad.