MACRÓMETRO TERMINADO EN DIISOCIANATO Y FORMULACIÓN DEL MISMO PARA USO COMO ADHESIVO O AGENTE DE SELLADURA INTERNO.

Macrómero terminado en diisocianato y formulación del mismo para uso como adhesivo o agente de selladura interno. Campo de la invención Se describe en esta memoria un nuevo macrómero de poliisocianato y su uso para formar un adhesivo o agente de selladura interno en cirugía cardiovascular, periféricovascular, cardiotorácica, ginecológica, neuronal y abdominal general. Más en particular, el macrómero o una formulación del mismo polimeriza en el cuerpo humano formando un gel elástico que es biocompatible y que se degrada en productos que son no tóxicos y biocompatibles. Además, los productos de degradación son solubles en agua, lo que permite la eliminación de los productos de degradación del cuerpo humano como productos de desecho. Antecedentes de la invención En general, los requerimientos de un adhesivo de tejidos son: 1. En el uso, el adhesivo debe mímetizar el comportamiento mecánico del tejido no dañado. 2. El adhesivo debe proporcionar una adherencia suficiente para la fijación inicial con oportunidad de manipulación y alineamiento antes de fijarlo fuertemente. 3. Cualquier proceso exotérmico implicado en el curado del adhesivo no debe dañar el tejido del entorno. 4. El adhesivo no debe tener respuesta tóxica alguna por parte del tejido sano del entorno y debe facilitar el crecimiento de tejido nuevo donde sea posible. 5. El adhesivo no debe liberar productos de degradación nocivos. 6. El adhesivo no debe degradarse y, si lo hace, debe ser reemplazado por tejido nuevo con una mínima cicatrización, y 7. Cualesquier productos de degradación no se deben acumular en el cuerpo debiendo ser eliminados naturalmente por excreción o por incorporación al ciclo bioquímico natural. (Polymeric Biomaterials, 2ª ed., Marcel Dekker Inc., (2002) pág. 716). Se sabe en la técnica que se pueden usar monómeros diisocianato para formar adhesivos polímeros. Sin embargo, muchos de los monómeros de diisocianato disponibles comercialmente son monómeros diisocianato de molécula pequeña que presentan riesgos de toxicidad y sensibilización y que polimerizan formando productos de degradación tóxicos, por ejemplo, aminas aromáticas. Por ello, los monómeros diisocianato de molécula pequeña disponibles comercialmente son inadecuados para uso humano como adhesivo o agente de selladura interno. En el documento USP 4.829.099 se describen monómeros poliisocianato metabólicamente aceptables. Más específicamente, esta referencia describe un monómero aromático terminado en isocianato de benzoílo, que tiene restos de ácido glicólico y restos de polietilenglicol, en la fórmula I, Preferido. Esta referencia indica que que el polímero resultante se degradará finalmente en productos metabólicamente aceptables, incluidos el ácido paminobenzoico, polietilenglicol y ácido glicólico. Aunque el polímero resultante podría degradarse en los compuestos mencionados, se cree que sólo los restos de ácido glicólico se hidrolizarían in vivo, resultando una mezcla de fragmentos solubles en agua e insolubles en agua. Los fragmentos solubles en agua se eliminarían del cuerpo naturalmente por excreción. Pero los productos insolubles en agua no se eliminarían naturalmente, siendo el resultado una acumulación indeseada de fragmentos insolubles en el cuerpo. En el documento USP 6.210.441 se describen copolímeros de bloque de poliéster-uretano-urea preparados a partir de diisocianatos de molécula pequeña disponibles comercialmente, esto es, tolilendiisocianato (TDI), difenilmetano- 4,4-diisocianato (MDI) y hexametilendiisocianato (HMDI). Sin embargo, estos copolímeros sería inadecuados para uso como adhesivo o agente de selladura quirúrgico dado que los copolímeros están ya polimerizados, esto es, curados, y no proporcionarían una oportunidad para manipulación y realineamiento. Además, no se cree que tales copolímeros mimeticen el comportamiento de tejido no dañado. Por tanto, es deseable tener un monómero base de una formulación de adhesivo o agente de selladura interno que sea capaz de polimerizar in vivo formando un adhesivo o agente de selladura interno. con el fin de proporcionar una oportunidad de manipulación y realineamiento. Específicamente, es deseable que la formulación de adhesivo o agente de selladura interno rellene cavidades y huecos interiores, penetre en los intersticios y poros del tejido y se acomode en ellos antes del curado o endurecimiento. Además es deseable tener una formulación de adhesivo interno o de selladura basada en un monómero que 2 E06717828 26-10-2011   polimerice in vivo, siendo biocompatibles el monómero, su formulación y el polímero resultante. El polímero resultante también debe ser biodegradable. Finalmente, es deseable que los productos de degradación del polímero resultante sean biocompatibles y solubles en agua, de manera que los productos degradables sean eliminados completamente del cuerpo humano como productos de desecho. Sumario de la invención Se describe aquí un nuevo macrómero que comprende restos terminales isocianato de benzoílo y al menos dos restos de un polímero soluble en agua que tiene un peso molecular de 80 a 10.000, adyacentes al grupo carbonilo de los restos de isocianato de benzoílo, formándose por ello al menos dos enlaces éster en el macrómero. Definiciones A no ser que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones mencionadas aquí se incorporan por referencia. Biocompatible, tal como se usa aquí, se refiere a un material que, una vez implantado, no interfiere significativamente con la curación de una herida y/o la regeneración de un tejido y no causa una alteración metabólica significativa. Biodegradable y bioabsorbible, tal como se usan aquí, se refieren a un material que se deshace espontáneamente y/o por el cuerpo del mamífero en componentes que se consumen o eliminan de tal manera que no interfieren significativamente con la curación de la herida y/o la regeneración del tejido, y sin causar una alteración metabólica significativa. Polímero soluble en agua, tal como se usa aquí, se refiere a un polímero que se disuelve en agua formando soluciones transparentes en condiciones ambientales (por ejemplo, temperatura del cuerpo). Poliisocianato, tal como se usa aquí, se refiere a un compuesto con dos o más grupos isocianato. Enlace uretano, tal como se usa aquí, se refiere a un resto derivado de un resto de uretano y que tiene un grupo funcional que contiene carbonilo en el que el carbono del carbonilo está unido a un oxígeno de éter y a un nitrógeno de amina: [Organic Chemistry, J. McMurray, 2ª ed., Brooks/Cole Publishing Comy, (1988), pág. 1129]. Enlace urea, tal como se usa aquí, se refiere a un resto derivado de un resto que tiene un grupo funcional que contiene carbonilo en el que el carbono del carbonilo está unido a unidades idénticas de nitrógeno de amina: [Nomenclature of Organic Chemistry, Pergamon Press, Oxford, (1979)]. Descripción detallada de la invención La presente invención se define en las reivindicaciones. Como se ha descrito en lo que antecede, un adhesivo o agente de selladura interno basado en un monómero, que es capaz de polimerizarse in vivo para formar un adhesivo o agente de selladura interno, debe mojar el tejido al que se aplica, penetrar en los intersticios y poros del tejido y rellenarlos, antes del curado o endurecimiento. Además, el monómero, su formulación y el polímero resultante deben ser biocompatibles. El monómero y su formulación descritos aquí son adecuados para aplicaciones internas, puesto que ni el monómero ni su formulación ni el polímero resultante metabolizan en el cuerpo humano formando productos tóxicos. Además, el monómero y su formulación polimerizan formando un polímero biocompatible después de contacto con agua o fluidos del cuerpo. El polímero biocompatible se degrada luego in vivo formando productos de degradación 3 E06717828 26-10-2011   que son biocompatibles y solubles en agua, que luego se eliminan del cuerpo humano como productos de desecho. El monómero y su formulación tienen múltiples aplicaciones médicas, por ejemplo, como un adhesivo o agente de selladura quirúrgica interno, una carga (por ejemplo, para eliminación de un espacio muerto, cirugías reconstructiva y cosmética), como matriz para diseño ingenieril de tejidos (andamios), como matriz de suministro para células, otros agentes biológicos bioactivos y agentes farmacéuticos o neutracéuticos o barreras de prevención de adherencia. El monómero y su formulación se pueden usar en muchos tipos de cirugía, incluidas, no limitativamente, las cirugías cardiovascular, perifericovascular, cardiotorácica, ginecológica, neurológica y abdominal general.... [Seguir leyendo]

en el que la porción de óxido de etileno de R1 puede ser lineal o ramificada y c puede ser de 1 a100; R2 es en el que R3 es un resto lineal o ramificado de un polímero soluble en agua que es capaz de formar enlaces éster con R4 y enlaces uretano con R1; y R4 es un resto orgánico capaz de tener grupos terminales carboxilato. 2. Un macrómero de poliisocianato de la fórmula: 3. El macrómero de la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona entre el grupo constituido por: 12 E06717828 26-10-2011   donde n es de 2 a 250 y m es de 1 a 10. 4. El macrómero de la reivindicación 1, en el que R3 es un resto de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por un polialquilenglicol, un poli(óxido de alquileno), polivinilpirrolidona, poli(alcohol de vinilo), poli(vinil metil éter), poli(metacrilato de hidroximetilo), un polímero y copolímero de poli(ácido acrílico), polioxazolina, polifosfazina, poliacrilamida, un polipéptido, y derivados solubles en agua de los mismos; y R4 es un resto de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por ácido diglicólico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido tartárico y polialquilenglcoles terminados en ácido carboxílico. 5. Un polímero biocompatible que comprende la unidad repetida en la que R3 es un resto líneal o ramificado de un polímero soluble en agua que es capaz de formar enlaces éster con R4, y enlaces uretano con R5; y R4 es un resto orgánico capaz de tener grupos terminales carboxilato. 13 E06717828 26-10-2011