DERIVADOS INTERMEDIOS DE HALOFENILO Y SU EMPLEO EN UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS AZÓLICOS.

Un derivado de halofenilo de fórmula general en donde R 1 es halógeno,

un grupo lábil, ó 1H-1,2,4-tr 10 en y para iazol-1-ilo, X 1 es halógeno y X 2 y X 3 son cada uno independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno

Derivados azólicos de fórmula general

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15 en donde X1 es halógeno y X2 y X3 son cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno, Son valiosos medicamentos, útiles para el tratamiento de micosis sistémicas, y poseen un amplio espectro antifúngico. Sin embargo, hasta ahora han estado disponibles solamente por

20 medio de síntesis lineales de múltiples pasos, con un bajo rendimiento general y baja diastereoselectividad con respecto al grupo (1R,2R)-propilo de la molécula (patentes EP 0667 346 A2, patente sudafricana 99/1763, y WO 01/32652. Los derivados azólicos antifúngicos han sido también descritos en las patentes WO 9217474, EP 0617031, y por Tanaka et al., en Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Pharmaceutical Society of Japan ("Boletín Químico y Farmacéutico, Sociedad Farmacéutica del Japón"), 40 (3) 1992 páginas 661-665. La patente EP 0436860 describe un procedimiento para la preparación del ácido 2-(4-clorofenil)-3metilbutírico a partir del 4-clorobenzaldehído.

5 Se ha descubierto ahora sorprendentemente que los derivados azólicos antes mencionados pueden fabricarse de una manera muy simplificada empleando muchos menos pasos de procedimiento y con un rendimiento y diastereoselectividad considerablemente mejores.

10 Así, en una primera versión, la invención se refiere a nuevas substancias intermedias de fórmula general

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15 en donde R1 es halógeno, un grupo lábil, ó 1H-1,2,4triazol-1-ilo, X1 es halógeno y X2 y X3 son cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno. Las fórmulas 1-1 y 1-3 están comprendidas en la fórmula I, anterior.

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en donde R11 es halógeno o un grupo lábil, X1 es halógeno y X2 y X3 son cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno.

R11

significa halógeno, de preferencia cloro o bromo, particularmente cloro, o un grupo lábil como por ejemplo alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo o alril sulfonilo inferior, por ejemplo metilsulfonilo (mesilo), fenilsulfonilo ó p-tolilsulfonilo (tosilo). R11 es de preferencia, cloro.

En el compuesto I-1, R11 está reemplazado por el grupo 1H-1,2,4-triazol y el grupo etinilo está oxidado a carboxilo; aunque estos pasos de reacción pueden efectuarse en cualquier orden, es preferible introducir primero el grupo 1H1,2,4-triazol conduciendo a los compuestos 1-3, seguido de una oxidación, para suministrar los compuestos 1-2:

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20 La reacción de los compuestos 1-1 con el 1H-1,2,4-triazol se efectúa en un disolvente orgánico polar o apolar, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, dimetil formamida, tetrahidrofurano o un alcanol inferior como por ejemplo el metanol, etanol o isopropanol en presencia de una base. Como base se emplea de preferencia un hidróxido o hidruro de metal alcalino, con la mayor preferencia el hidróxido de sodio. La temperatura es ventajoso que esté en el margen de 40-80 °C. Los productos de reacción de fórmulas 1-3 y 1-2, se recuperan preferentemente como sales de nitrógeno cuaternario solubles en agua, mediante la adición de un ácido, como por ejemplo el ácido clorhídrico o el ácido oxálico.

Los compuestos 1-1 y 1-3 se oxidan para introducir el grupo carboxilo en lugar del etinilo. Lo oxidación se efectúa en un disolvente, por ejemplo el agua, ácido acético o acetato de etilo y se efectúa de preferencia mediante tratamiento con un peryodato de metal alcalino (por ejemplo (meta)peryodato de sodio) o hipoclorito en presencia de un catalizador como por ejemplo el dióxido de rutenio. Otro agente de oxidación es el permanganato de metal alcalino. La oxidación se

15 efectúa de preferencia a una temperatura de aproximadamente 40-70°C y en presencia de un reactivo de transferencia de fase para oxidaciones, como por ejemplo el cloruro de trialquil (de 8 a 10 átomos de carbono)metilamonio (ADOGEN®464). Los ácidos carboxílicos de fórmulas 1-2 se convierten en tioamidas IV

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por ejemplo, mediante la reacción con un éster 0,0-di

(alquilo inferior) de ácido ditiofosfórico, y o bien de amonio o hexametildisilazano en un disolvente orgánico, por ejemplo con ditiofosfato de 0,0-dietilo y hexametildisilazano en tolueno. El intervalo de temperatura preferida es de 60-80°C. 5 Un procedimiento de tioamidación alternativo es la conversión del ácido carboxílico I-2 en la amida de ácido VI con carbonildiimidazol para dar la correspondiente β-lactona, a continuación con amoníaco acuoso y subsiguiente reacción de la ami-da de ácido VI obtenida con la 2,4-bis-(4-metoxifenil)

10 1,3,2,4,ditiadifosfetan-2,4-ditiona (reactivo de Lawesson) en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo el tetrahidrofurano, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 80 °C. Otra posibilidad es la de deshidratar la amida del ácido

15 VI en el nitrilo, con oxicloruro de fósforo, a aproximadamente 30 a 50 °C y a continuación, transformación del nitrilo en tíoamida mediante métodos estándar como por ejemplo HSPS(OEt)2 en agua ó (NH4)2S acuoso a aproximadamente 70 °C. Los compuestos VI se hacen reaccionar finalmente con la

20 2-bromo-4'-cianoacetofenona para dar los productos finales deseados de fórmula V, de preferencia en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo el acetonitrilo, etanol o metanol a una temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente 80 °C. La reacción se describe también en la paten25 te EP 0667 346 A2, patente sudafricana 99/1763 y WO 01/32652. La importancia de X1, x2 y X3 en las fórmulas anteriores, viene dada por la actividad terapéutica de los compuestos V como agentes antifúngicos; de preferencia X1 es 2-flúor, X2

es hidrógeno, y X es 4-fluor ó 5-fluor. Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle. Ejemplo 1

5 1,062 g (4,092 mmoles) de dicloruro de paladio (II) diacetonitrilo se disolvieron en 380 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 2,710 g (10,23 mmoles) de trifenilfosfina a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se volvió de color amarillo y, después de aproximadamente 5 minutos, se enturbió. Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos después de lo cual se añadieron 27,29 g (184,1 mmoles) de 1-metil-prop-2-iniléster del ácido (R)-metansulfónico, y 19,50 g (102,3 mmoles) de 2-cloro-1-(2,5-difluor-fenil)-etanona. Se añadieron 30 ml de una solución de 279,0 ml (306,9 mmoles) de solución de dietilzinc en tolueno (1,1 M; 100 %), gota a gota, permitiendo que la temperatura ascendiera a 36 °C. El resto de dicha solución de dietilzinc se añadió gota a gota en el intervalo de 13 minutos a 37-38°C, después de lo cual la temperatura se mantuvo por debajo de 39 °C,

20 enfriando. La agitación se continuó durante 40 minutos (temperatura 26 °C). La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de 80,00 mililitros (614,4 mmoles) de ácido clorhídrico acuoso al 25 %, y 800 ml de agua desionizada (con hielo). La mezcla de reacción se extrajo tres veces con 400 ml de acetato de etilo cada vez, las fases orgánicas se lavaron dos veces con 250 ml de solución acuosa de cloruro de sodio al 5 % cada vez, se combinaron, se secaron con sulfato de so-

dio, se evaporaron, y se disolvieron de nuevo en aproxima

damente 100 ml de acetato de etilo, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. Se obtuvieron 31,45 g de (2R-3S)-1-cloro-2-(2,5-difluor-fenil)-3-metil-pent-4-in-2-ol, en forma de un aceite de color amarillo conteniendo el 86,5 %

5 del diastereómero en cuestión. Pureza 67,4 %. Rendimiento 84,7 %. RMN (CDC13): 1,20 (d,3H9, 2,2 (s,lH), 2,70 (bd,lH), 3,20 (q,lH), 4,20 (m,2H), 6,9-7,4 (m,3H). La 2-cloro-1-(2,5-difluor-fenil)-etanona empleada como 10 material de partida se preparó como sigue:

100,0 g (876,5 mmoles) de 1,4-difluorbenceno y 90,83 ml (1139 mmoles) de cloruro de cloroacetilo, se enfriaron a 10 °C. En el intervalo de 5 minutos se añadieron a 10-17 °C, 153,5 g (1139 mmoles) de cloruro de aluminio (91%), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se calentó durante 30 minutos a 60 °C y el calentamiento continuó a esta temperatura durante otros 70 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla de 0,8 litros de hielo y 400 ml de ácido clorhídrico acuoso concentrado, se extrajo dos veces con 500 ml de acetato de etilo cada...

1. Un derivado de halofenilo de fórmula general

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en donde R1 es halógeno, un grupo lábil, ó 1H-1,2,4-tr 10 en y para iazol-1-ilo, X1 es halógeno y X2 y X3 son cada uno independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno.

2. El derivado de halofenilo de acuerdo con la reivindicación 1, a saber, el (2R,3S)-1-cloro-2-(2,5-difluor-fenil)-3-metil-pent-4-in-2-ol.

3. El derivado de halofenilo de acuerdo con la reivindicación 1, a saber el (2R,3S)-1-cloro-2-(2,4-difluor-fenil)3-metil-pent-4-in-2-ol.

4. El derivado de halofenilo de acuerdo con la reivin

dicación 1, a saber el (2R,3S)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil20 1-[1,2,4]triazol-1-il-pent-4-in-2-ol.

5. El cloruro de (2R,3S)-1-[2-(2,5-difluor-fenil)-2-hidroxi-3-metil-pent-4-inil]-1H-[1,2,4]triazol-4-io.

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