Uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la tuberculosis latente,

en el que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) es una sal de adición de ácido o base del mismo farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria del mismo, un N-óxido del mismo, una forma tautómera del mismo o una forma estereoquímica isómera del mismo, en las que R 1 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4; R 2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R 3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 o 4; R 4 y R 5 son cada uno independientemente hidrógeno alquilo o bencilo; o R 4 y R 5 juntos e incluyendo el N al que están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de dichos sistemas de anillos opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R 6 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Aralquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R 6 vecinales se pueden considerar juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH­ CH=CH-; 7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R 8 es hidrógeno o alquilo; r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 o 5; R 9 es oxo; o R 8 y R 9 juntos forman el radical =N-CH=CH-; alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada homociclo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, halogenoalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, o Ar-carbonilo; halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y yodo; y halogenoalquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno

La presente invención se refiere al compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) para usar en el tratamiento de la tuberculosis latente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La Mycobacterium tuberculosis produce más de 2 millones de muertes al año y es la principal causa de mortalidad en personas infectadas por el VIH1. A pesar de décadas de programas de control de la tuberculosis (TB), aproximadamente 2 mil millones de personas están infectadas por M. tuberculosis, aunque de forma asintomática. Aproximadamente 10% de estos individuos tienen riesgo de desarrollar TB activa durante su vida2. La epidemia global de la TB empeora en la infección por la TB de los pacientes con VIH y el aumento de las cepas de TB resistentes a múltiples fármacos (TB-RMF). La reactivación de la TB latente es un factor de riesgo alto para el desarrollo de enfermedades y da cuenta de 32% de las muertes en los individuos infectados por el VIH1. Para controlar la epidemia de TB es necesario descubrir nuevos fármacos que puedan matar los bacilos de TB inactivos o latentes. La TB inactiva puede ser reactivada para causar enfermedad mediante varios factores tales como la supresión de la inmunidad del hospedante mediante el uso de agentes inmunosupresores tales como anticuerpos contra el factor  de necrosis tumoral o interferón . En el caso de pacientes VIH positivos el único tratamiento profiláctico disponible para le TB latente son regímenes de 2-3 meses de rifampicina, prazinamida3,4. La eficacia del régimen de tratamiento todavía no está clara y además la duración de los tratamientos es una restricción importante en los entornos con recursos limitados. Por lo tanto, hay una necesidad drástica de identificar nuevos fármacos, que puedan actuar como agentes quimioprofilácticos para individuos que albergan bacilos de TB latentes.

El bacilo de la tuberculosis entra en los individuos sanos por inhalación; son fagocitados por los macrófagos alveolares de los pulmones. Esto conduce a una potente respuesta inmunitaria y a la formación de granulomas, que consisten en macrófagos infectados por M. tuberculosis rodeados de linfocitos T. Después de un periodo de 6-8 semanas la respuesta inmunitaria del hospedante, causa la muerte de las células infectadas por necrosis y acumulación de material caseoso con algunos bacilos extracelulares, rodeados de macrófagos, células epiteloides y capas de tejido linfoide en la periferia5. En el caso de individuos sanos, la mayoría de las micobacterias mueren en estos entornos pero todavía sobrevivirá una pequeña proporción de bacilos y se cree que existen en un estado hipometabólico que no se replica y son tolerantes a la muerte por fármacos anti-TB tales como la isoniazida6. Estos bacilos pueden permanecer en los entornos fisiológicos alterados incluso durante toda la vida del individuo sin presentar ningún síntoma clínico de la enfermedad. Sin embargo, en 10% de los casos estos bacilos latentes pueden reactivarse y producir la enfermedad. Una de las hipótesis sobre el desarrollo de estas bacterias persistentes es el entorno fisiopatológico en las lesiones humanas, en concreto de tensión de oxígeno reducida, limitación de nutrientes y pH ácido7. Se ha postulado que estos factores hacen a estas bacterias fenotípicamente tolerantes a la mayoría de los fármacos7 antimicobacterianos.

El documento WO 2004/011436 describe derivados de quinolina sustituidos útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas. Dicho documento describe la propiedad antimicobacteriana de los derivados de quinolina sustituidos contra cepas de Mycobacteriun susceptibles y sensibles, pero son silenciosos en su actividad contra las micobacterias persistentes, inactivas, latentes.

Los autores de la invención ahora han encontrado que los compuestos del documento WO 2004/011436, en particular los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) como se definen en lo sucesivo, tienen propiedades esterilizantes; son eficaces para matar micobacterias persistentes, inactivas, latentes, en particular Mycobacterium tuberculosis, y por consiguiente se pueden usar para tratar la TB latente. Por lo tanto, potencian mucho el arsenal para luchar contra la TB.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: El efecto de diferentes fármacos en M. bovis inactiva ensayados por recuento de luciferasa (URL unidades relativas de luz) (las bacterias se suspendieron en medio exento de fármaco durante 5 días después de 7 días de anaerobiosis).

Figura 2A): El efecto de diferentes fármacos en M. bovis inactivo (UFC: unidades formadoras de colonia) (se describen las UFC determinadas 2 días después de anaerobiosis).

Figura 2B): El efecto de diferentes fármacos en M. bovis inactivo (UFC: unidades formadoras de colonia) (se describen las UFC determinadas 5 días después de anaerobiosis).

Figura 3: El efecto de diferentes fármacos en M. tuberculosis inactivo (modelo de Wayne).

INVENCIÓN Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) para la fabricación de un

**(Ver fórmula)**

5 una sal de adición de ácido o base del mismo farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria del mismo, un N-óxido del mismo, una forma tautómera del mismo o una forma estereoquímica isómera del mismo, en las que

R1 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; 10 P es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4;

R2

es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo;

R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; 20 q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 o 4;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno alquilo o bencilo; o

R4 y R5 juntos e incluyendo el N al que están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de dichos sistemas de anillos opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;

30 R6 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o

dos radicales R6 vecinales se pueden considerar juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH35 CH=CH-;

r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 o 5;

R7

es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;

R8 es hidrógeno o alquilo;

R9 es oxo; o

R8 y R9 juntos forman el radical =N-CH=CH-;

alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquiloxi u oxo;

Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada homociclo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, halogenoalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;

Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la tuberculosis latente, en el que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) es

**(Ver fórmula)**

5 una sal de adición de ácido o base del mismo farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria del mismo, un N-óxido del mismo, una forma tautómera del mismo o una forma estereoquímica isómera del mismo, en las que

R1 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; 10 p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4;

R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo;

R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; 20 q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 o 4;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al que están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de dichos sistemas de anillos opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;

30 R6 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Aralquilo o di(Ar)alquilo; o

dos radicales R6 vecinales se pueden considerar juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH35 CH=CH-; r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 o 5;

R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;

R8 es hidrógeno o alquilo;

R9 es oxo; o

R8 y R9 juntos forman el radical =N-CH=CH-;

alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquiloxi u oxo;

Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada homociclo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, halogenoalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;

Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, o Ar-carbonilo;

halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y yodo; y

halogenoalquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, Ar, Het, alquilo y alquiloxi;

p es un número entero igual a 1 o 2;

R2 es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, o un radical de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que Y es O; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo o Het; q es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al que están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo,

imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada sistema de anillos opcionalmente sustituido con alquilo o pirimidinilo;

R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo; o dos radicales R6 vecinales se pueden considerar juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CHCH=CH-;

r es un número entero igual a 1; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o alquilo;

R9 es oxo; o

R8 y R9 juntos forman el radical =N-CH=CH-;

alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxi;

Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada homociclo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de halógeno, halogenoalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo;

Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo

o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes alquilo o Ar-carbonilo; y

halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro y bromo.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que en la fórmula (Ia) o (Ib) R1 es hidrógeno, halógeno, Ar, alquilo o alquiloxi.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1 es halógeno.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que en la fórmula (Ia) o (Ib) p es igual a 1.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que en la fórmula (Ia) o (Ib) R2 es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que R2 es alquiloxi.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que en la fórmula (Ia) o (Ib) R3 es naftilo, fenilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno y halogenoalquilo.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R3 es naftilo.

10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que en la fórmula (Ia) o (Ib) q es igual a 1.

11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que en la fórmula (Ia) o (Ib) R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al que están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que en la fórmula (Ia) o (Ib) R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R4 y R5 son alquilo C1-4.

14. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que en la fórmula (Ia) o (Ib) R6 es hidrógeno, alquilo o halógeno.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R6 es hidrógeno.

16. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que en la fórmula (Ia) o (Ib) r es igual a 1.

17. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que en la fórmula (Ia) o (Ib) R7 es hidrógeno.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la fórmula (Ia) o (Ib) R1 es hidrógeno, halógeno, Ar, alquilo o

alquiloxi; p = 1; R2 es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio; R3 es naftilo, fenilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno y halogenoalquilo; q = 0, 1, 2 o 3; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al que están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo; R6 es hidrógeno, alquilo o

5 halógeno; r es igual a 1 y R7 es hidrógeno.

19. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que alquilo representa alquilo C1-6.

20. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que halogenoalquilo representa 10 polihalogenoalquilo C1-6.

21. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia). 15 22. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

ο 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenilo)-4-dimetilamino-1-fenilo-butan-2-ol; 20 o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenilo-butan-2-ol;

o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenilo)-4-dimetilamino-1-fenilo-butan-2-ol;

o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluoro-fenilo)-4-dimetilamino-1-fenilo-butan-2-ol; 25

o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-fluoro-fenilo)-1-fenilo-butan-2-ol;

o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-p-tolil-butan-2-ol; 30 o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-metilamino-2-naftalen-1-il-1-fenilo-butan-2-ol;

o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenilo)-1-fenilo-butan-2-ol; y

o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenilo-1-fenilo-butan-2-ol;

35 una sal de adición de ácido o base del mismo farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, o una forma estereoquímica isómera del mismo.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 40

o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluoro-fenilo)-4-dimetilamino-1-fenilo-butan-2-ol;

o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenilo-butan-2-ol;

45 una sal de adición de ácido o base del mismo farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, o una forma estereoquímica isómera del mismo.

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es

**(Ver fórmula)**

50 una sal de adición de ácido o base del mismo farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, o una forma estereoquímica isómera del mismo.

25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el compuesto es

**(Ver fórmula)**

o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable.

**(Ver fórmula)**

27. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el compuesto es

**(Ver fórmula)**

o una forma de N-óxido del mismo.

28. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el compuesto es

**(Ver fórmula)**

o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable. 29. Uso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el compuesto es

**(Ver fórmula)**