DERIVADOS DE PURINA COMO INMUNOMODULARES.

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que R1 es (alquil C1-8)amino,

alcoxi C1-8, (cicloalquil C3-7)(alquil C1-6)amino, (cicloalquil C35 - 7)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-3)alcoxi C2-3, o Hetb-alcoxi C1-3; Hetb es un heterociclo alifático saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; R2 es -(CH2)n-Het; n es un número entero que tiene un valor de 1 a 4; Het es un heterociclo alifático saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo de oxígeno, heterociclo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4; o sus sales o solvatos

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos, procedimientos para su preparación, composiciones que los contienen, a su uso en el tratamiento de diversos trastornos, en particular enfermedades infecciosas, cáncer, y enfermedades alérgicas y otras afecciones 5 inflamatorias, por ejemplo rinitis alérgica y asma, y como adyuvantes de vacunas.

Los vertebrados se ven constantemente amenazados por la invasión de microorganismos y han desarrollado mecanismos de defensa inmunitaria para eliminar los patógenos infecciosos. En los mamíferos, este sistema inmunitario comprende dos ramas; la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. La primera línea de defensa del huésped es el 10 sistema inmunológico innato, que está mediada por macrófagos y células dendríticas. La inmunidad adquirida implica la eliminación de patógenos en las últimas etapas de la infección y también permite generar memoria inmunológica. La inmunidad adquirida es muy específica, debido al amplio repertorio de linfocitos con receptores específicos de antígeno que han sufrido reordenación génica. 15

Inicialmente se pensó que la respuesta inmunitaria innata era inespecífica, pero actualmente se sabe que es capaz de discriminar entre lo propio y una variedad de patógenos. El sistema inmunológico innato reconoce los microbios mediante un número de receptores de reconocimiento de patrones codificados por líneas germinales (PRR) que tienen una serie de características importantes. Los PRR reconocen los componentes microbianos, conocidos 20 como patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP), que son esenciales para la supervivencia del microorganismo. Los PRR se expresan de forma constitutiva en el huésped en todas las células de un tipo dado y son independientes de la memoria inmunológica. Estos receptores incluyen los receptores de tipo Toll recientemente identificados (TLR), los receptores de tipo dominio de oligomerización de nucleótidos (NLR) y los receptores de tipo 25 génico inducibles mediante ácido retinoico (RLR) (Creagh EM, O'Neill LA., Trends Immunol. 2006 27(8): 352-7).

Clave para la generación de una respuesta inmunitaria innata eficaz en los mamíferos son los mecanismos que provocan la inducción de interferones y otras citocinas que actúan sobre las células induciendo una serie de efectos. Estos efectos pueden incluir la activación de 30 la expresión génica antiinfecciosa, la activación de la presentación de antígenos en las células para provocar una potente inmunidad específica de antígeno y la estimulación de la fagocitosis en las células fagocíticas.

El interferón se describió por vez primera como una sustancia que podría proteger a las células de la infección vírica (Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. 35

B. Biol. Sci. 1957, 147:258-267). En el hombre, los interferones de tipo I son una familia de proteínas relacionadas codificadas por genes del cromosoma 9 y que codifican al menos 13 isoformas de interferón alfa (IFNα) y una isoforma de interferón beta (IFNβ). El IFNα recombinante fue la primera sustancia terapéutica biológica autorizada y se ha convertido en un tratamiento importante de las infecciones víricas y en el cáncer. Además de la actividad 5 antiviral directa en las células, se sabe que los interferones son moduladores potentes de la respuesta inmunitaria y actúan sobre las células del sistema inmunológico.

Como tratamiento de primera línea contra la enfermedad provocada por el virus de la hepatitis C (VHC), las combinaciones de interferones pueden ser muy eficaces en la reducción de la carga vírica y en algunos sujetos en la eliminación de la replicación vírica. Sin embargo, 10 muchos pacientes no consiguen mantener una respuesta antiviral sostenida y en estos pacientes no puede controlarse la carga vírica. Además, el tratamiento con interferón inyectado puede asociarse con una serie de efectos adversos indeseados que se ha demostrado que afectan al cumplimiento terapéutico (Dudley T, O'Donnell K, Haydon G, Mutimer D. Gut. 2006 55(9): 1362-3). 15

La administración de un compuesto de moléculas pequeñas que pudiera estimular la respuesta inmunitaria innata, incluida la activación de los interferones de tipo I y otras citocinas, sería una estrategia importante para el tratamiento o prevención de enfermedades humanas incluidas las infecciones víricas. Este tipo de estrategia inmunomoduladora presenta el potencial de identificar compuestos que pueden ser útiles no sólo en las enfermedades 20 infecciosas sino en el cáncer (Krieg. Curr. Oncol. Rep. 2004; 6(2): 88-95), las enfermedades alérgicas (Moisan y cols., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2005; 290(5): L987-95), otras afecciones inflamatorias tales como enfermedad de colon irritable (Rakoff-Nahoum S., Cell. 2004, 23; 118(2):229-41), y como adyuvantes de vacunas (Persing y cols. Trends Microbiol. 2002; 10(10 Supl): S32-7). 25

Los mecanismos que conducen a la inducción de los interferones de tipo I se entienden solo parcialmente. Un mecanismo que puede conducir a la inducción del interferón en muchos tipos celulares es el reconocimiento del ARN vírico bicatenario por las ARN helicasa RIG-I y MDA5. Se cree que este mecanismo es el mecanismo primario por el que se inducen los interferones en la infección de las células por el virus Sendai. 30

Otros mecanismos para la inducción de los interferones actúan mediante sucesos de señalización dependientes de TLR. En el hombre, las células dendríticas plasmacitoides (pDC) son células productoras profesionales de interferones, con capacidad de producir grandes cantidades de interferones como respuesta, por ejemplo, a la infección vírica. Se ha demostrado que estas pDC expresan preferentemente TLR7 y TLR9 y la estimulación de estos 35

receptores con ARN o ADN vírico respectivamente puede inducir la expresión de interferón alfa.

Se han descrito agonistas oligonucleotídicos de TLR7 y TLR9, y agonistas con base purínica de moléculas pequeñas de TLR7 que pueden inducir interferón alfa en estos tipos celulares en animales y en el hombre (Takeda K. y cols, Annu. Rev. Immunol., 2003, 21: 335-5 76). Los agonistas de TLR7 incluyen los compuestos de imidazoquinolina tales como imiquimod y resiquimod, análogos de oxoadenina y también análogos de nucleósidos tales como loxorribina y 7-tia-8-oxoguanosina que se sabe desde hace tiempo que inducen el interferón alfa.

Sigue estando poco claro cómo los compuestos de tipo purina de moléculas pequeñas 10 pueden inducir los interferones de tipo I y otras citocinas dado que no se han identificado las dianas moleculares de estos inductores conocidos. Sin embargo, se ha desarrollado una estrategia de ensayo para caracterizar los inductores de moléculas pequeñas de interferón IFNα humano (independientemente del mecanismo) que se basa en la estimulación de las células donantes humanas primarias con compuestos, y se divulga en el presente documento. 15

Breve descripción de la invención

Se ha demostrado que los compuestos de la invención son inductores de interferón humano y pueden poseer un perfil mejorado con respecto a los inductores de interferón humano conocidos, por ejemplo potencia mejorada. Los compuestos que inducen interferón humano pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo el tratamiento 20 de enfermedades infecciosas, cáncer, y enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias por ejemplo rinitis alérgica y asma, y también pueden ser de utilidad como adyuvantes de vacunas.

Sumario de la invención

En un primer aspecto, se proporcionan compuestos de la fórmula (I): 25

en la que

R1 es (alquil C1-8)amino, alcoxi C1-8, (cicloalquil C3-7)(alquil C1-6)amino, (cicloalquil C3-7)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-3)alcoxi C2-3, o Hetb-alcoxi C1-3;

Hetb es un heterociclo alifático saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de 30 oxígeno;

R2 es -(CH2)n-Het;

n es un número entero que tiene un valor de 1 a 4;

Het es un heterociclo alifático saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo de oxígeno, heterociclo que puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-4;

y sus sales y solvatos. 5

En una realización adicional, R1 es (alquil C1-6)amino, alcoxi C1-8, (cicloalquil C3-7)(alquil C1-6)amino, (cicloalquil... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que

R1 es (alquil C1-8)amino, alcoxi C1-8, (cicloalquil C3-7)(alquil C1-6)amino, (cicloalquil C3-5 7)alcoxi C1-6, (alcoxi C1-3)alcoxi C2-3, o Hetb-alcoxi C1-3;

Hetb es un heterociclo alifático saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno;

R2 es -(CH2)n-Het;

n es un número entero que tiene un valor de 1 a 4; 10

Het es un heterociclo alifático saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo de oxígeno, heterociclo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4;

o sus sales o solvatos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo, en el que R1 es n-butilamino, n-butoxi, (R)-1-,metil-butiloxi, (S)-2-metilbutiloxi o 2-(ciclopropil)etoxi. 15

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o solvato del mismo, en el que n es 2.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o solvato del mismo, en el que n es 3.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o 20 solvato del mismo, en el que n es 4.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato del mismo, en el que Het es tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo o tetrahidrofuran-3-ilo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o 25 solvato del mismo, que se selecciona a partir de la lista que consiste en:

6-amino-2-butoxi-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butoxi-9-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butoxi-9-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butilamino-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 30

6-amino-2-butilamino-9-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butilamino-9-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butilamino-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butilamino-9-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butilamino-9-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 5

6-amino-2-butoxi-9-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butoxi-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butoxi-9-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butoxi-9-[2-(tetrahidrofuran-2-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butoxi-9-[2-(tetrahidrofuran-2-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 10

6-amino-2-butoxi-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butilamino-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, Isómero 1;

6-amino-2-butoxi-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, Isómero 2; 15

6-amino-2-butoxi-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butilamino-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butilamino-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, Isómero 1

6-amino-2-butilamino-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, 20 Isómero 2

6-amino-2-[(2,2-dimetilpentil)oxi]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(pentilamino)-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(3-metilbutil)oxi]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 25

6-amino-2-[(2-metilbutil)oxi]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(1-metilbutil)oxi]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-metilbutil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(3-metilbutil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-30 ona;

6-amino-2-[(1-metilbutil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-(tetrahidro-3-furanilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butiloxi-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 35

6-amino-2-butiloxi-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, Isómero 1;

6-amino-2-butiloxi-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, Isómero 2

6-amino-2-butiloxi-9-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-5 ona;

6-amino-2-butiloxi-9-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, Isómero 1;

6-amino-2-butiloxi-9-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, Isómero 2; 10

6-amino-2-(butilamino)-9-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-butiloxi-9-[2-(tetrahidro-3-furanil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-[2-(tetrahidro-3-furanil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 15

6-amino-2-(butiloxi)-9-(tetrahidro-3-furanilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, isómero 1;

6-amino-2-(butiloxi)-9-(tetrahidro-3-furanilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, isómero 2;

6-amino-2-{[2-(etiloxi)etil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[1-metil-2-(metoxi)etil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 20

6-amino-2-{[2-(etiloxi)etil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[1-metil-2-(metoxi)etil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(ciclohexilmetil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 25

6-amino-2-[(ciclopentilmetil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-(tetrahidro-3-furanilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, isómero 30 1;

6-amino-2-(butilamino)-9-(tetrahidro-3-furanilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, isómero 2;

6-amino-2-[(2-metilpropil)oxi]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-35

ona;

6-amino-2-[(ciclohexilmetil)oxi]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[2-(metoxi)etil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 5

6-amino-2-{[2-(metoxi)etil]oxi}-9-(tetrahidro-3-furanilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(tetrahidro-2-furanilmetil)oxi]-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-[(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi]-7,9-dihidro-10 8H-purin-8-ona;

6-amino-2-({2-[(1-metiletil)oxi]etil}oxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)amino]-9-(tetrahidro-3-furanilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-15 ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-(tetrahidro-3-furanilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, isómero 1, y; 20

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[tetrahidro-3-furanilmetil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, isómero 2;

6-amino-2-(butilamino)-9-[3-(tetrahidro-2-furanil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-[4-(tetrahidro-2-furanil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-{2-[(3S)-tetrahidro-3-furanil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 25

6-amino-2-(butilamino)-9-{2-[(3R)-tetrahidro-3-furanil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-[3-(tetrahidro-3-furanil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-[4-(tetrahidro-3-furanil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 30

6-amino-2-(butilamino)-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-[2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-[3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)propil]-7,9-dihidro-8H-35

purin-8-ona;

6-amino-2-(butilamino)-9-[4-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(tetrahidro-2-furanil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(tetrahidro-2-furanil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 5

6-amino-2-(butiloxi)-9-{2-[(3S)-tetrahidro-3-furanil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-{2-[(3R)-tetrahidro-3-furanil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(tetrahidro-3-furanil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(tetrahidro-3-furanil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 10

6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 15

6-amino-2-(butiloxi)-9-[2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-20 ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[2-(tetrahidro-2-furanil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[3-(tetrahidro-2-furanil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[4-(tetrahidro-2-furanil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-25 ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[2-(tetrahidro-3-furanil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-{2-[(3S)-tetrahidro-3-furanil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-{2-[(3R)-tetrahidro-3-furanil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-30 8-ona

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[3-(tetrahidro-3-furanil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[4-(tetrahidro-3-furanil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 35

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-5 8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 10

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-15 8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 20

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[4-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[2-(tetrahidro-2-furanil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[3-(tetrahidro-2-furanil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-25 ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-{2-[(3S)-tetrahidro-3-furanil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-{2-[(3R)-tetrahidro-3-furanil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 30

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[3-(tetrahidro-3-furanil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[4-(tetrahidro-3-furanil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-35

8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 5

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-10 8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 15

6-amino-9-[2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-9-[3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)propil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-9-[4-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)butil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-7,9-20 dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-[2-(tetrahidro-2-furanil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-[3-(tetrahidro-2-furanil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 25

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-{2-[(3S)-tetrahidro-3-furanil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-{2-[(3R)-tetrahidro-3-furanil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-[3-(tetrahidro-3-furanil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-30 ona;

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-[4-(tetrahidro-3-furanil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 35

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-5 8-ona;

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 10

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-9-[2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-7,9-dihidro-15 8H-purin-8-ona;

6-amino-9-[3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)propil]-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-9-[4-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)butil]-2-{[(1R)-1-metilbutil]oxi}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 20

y sus sales y solvatos.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato del mismo, que se selecciona a partir de la lista que consiste en:

6-amino-2-(butiloxi)-9-(tetrahidro-3-furanilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; sal clorhidrato; 25

6-amino-2-(butilamino)-9-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, clorhidrato hidrato;

6-amino-2-(butilamino)-9-(tetrahidro-3-furanilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; sal clorhidrato, Isómero 1, y;

6-amino-2-(butilamino)-9-(tetrahidro-3-furanilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; sal 30 clorhidrato, Isómero 2.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato del mismo, que se selecciona a partir de la lista que consiste en:

6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 35

6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 5

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-10 ona;

6-amino-2-[(2-ciclopropiletil)oxi]-9-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

y sus sales y solvatos.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como una 15 sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como agente terapéutico activo.

12. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, , o 20 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas, cáncer, enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias.

13. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como adyuvante de vacunas. 25

14. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades infecciosas, cáncer, enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias. 30

15. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la rinitis alérgica.

16. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en 5 una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.