DERIVADOS DE PIRIMIDONA BICÍCLICOS SUSTITUIDOS.

Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo,

o un solvato del mismo o un hidrato del mismo: donde: Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno; Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, un átomo de azufre, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1---6, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado o un grupo amino; R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un átomo de halógeno; R2 representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; estando los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo alcoxi C1-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6 o un grupo dialquilamino C2-12, un grupo acetoxi o un grupo aminosulfonilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-6; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y n representa 0 a 3; m representa un número entero de 0 a 1; o representa 0 a 2

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK3β.

Técnica Anterior 5

La GSK3β (glucógeno-sintasa-cinasa 3β) es una cinasa de treonina, serina dirigida por prolina que juega un papel importante en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar, y por lo tanto inhibir, la glucógeno-sintasa. Se reconoció más tarde que la GSK3β era idéntica a la proteína tau cinasa 1 (TPK1), una enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que se ha encontrado también que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias tauopatías. De modo interesante, la 10 fosforilación de GSK3β por la proteína-quinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad quinasa, y se ha planteado como hipótesis que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Además, la fosforilación por GSK3β de la β-catenina, una proteína implicada en la supervivencia de las células, resulta en su degradación por la ruta del proteasoma dependiente de una ubiquitinilación.

Así, parece que la inhibición de la actividad de la GSK3β puede resultar en actividad neurotrófica. Efectivamente hay 15 indicios de que el litio, un inhibidor no competitivo de la GSK3β, mejora la neuritogénesis en algunos modelos y también aumenta la supervivencia neuronal, a través de la inducción de los factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.

Estudios recientes han demostrado que la proteína β-amiloide aumenta la actividad de la GSK3β y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del β-amiloide se bloquean por el 20 cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK3β. Estas observaciones sugieren claramente que la GSK3β puede ser la conexión entre los dos principales procesos patológicos de la enfermedad de Alzheimer: el proceso anormal de APP (proteína precursora del amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.

Aunque la hiperfosforilación de tau resulta en una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de una actividad anormal de GSK3β, muy probablemente no son debidas sólo a una fosforilación patológica 25 de la proteína tau porque, como se ha mencionado antes, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos.

Además, se ha mostrado que el aumento de la actividad de la GSK3β inducido por el β-amiloide resulta en la fosforilación y, por tanto la inhibición, de la piruvato-deshidrogenasa, una enzima esencial en la producción de energía y en la síntesis de la acetilcolina. 30

En conjunto, estas observaciones experimentales indican que GSK3β puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y de los déficits cognitivo y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas y otras patologías en las que GSK3β está desregulada (Nature reviews Vol.3, Junio 2004, págs. 479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 Nº 9, Sept. 2004, págs. 471-480; Journal of Neurochemistry 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol. 22, Nº 4, 373-35 384, 2002).

Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, de una forma no limitante, la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington (The Journal of biological chemistry Vol. 277, Nº 37, expedido el 13 de septiembre, págs. 33791-33798, 2002), enfermedad por priones (Biochem. J. 372, p.129-136, 2003) y otras 40 demencias incluyendo demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, págs. 301-309, 2005), neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Estudios recientes han demostrado también que la inhibición de GSK3β da como resultado la diferenciación neuronal de las células madres embrionarias (ESC) y apoya la renovación de las ESC humanas y de 45 ratón y el mantenimiento de su pluripotencia. Esto sugiere que los inhibidores de GSK3β podrían tener aplicaciones en medicina regenerativa (Nature Medicine 10, p. 55 - 63, 2004).

Los inhibidores de GSK3β también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de otros trastornos del sistema nervioso, tales como los trastornos bipolares (enfermedad maníaco-depresiva). Por ejemplo, el litio se ha utilizado durante más de 50 años como un estabilizador del estado de ánimo y como el principal tratamiento para el trastorno 50 bipolar. Las acciones terapéuticas del litio se observan a dosis (1-2 mM) en las que es un inhibidor directo de GSK3β. Aunque el mecanismo de acción del litio no está claro, se podrían utilizar los inhibidores de GSK3β para imitar los efectos estabilizadores del estado de ánimo que tiene el litio. También se han implicado en la patogénesis de la esquizofrenia alteraciones en la señalización de Akt-GSK3β. Además, la inhibición de GSK3β podría ser útil en el tratamiento de cánceres, tales como cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma de pulmón de 55 células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus. Por ejemplo, se

ha demostrado que la forma activa de GSK3β está elevada en los tumores de los pacientes con cáncer colorrectal y la inhibición de GSK3β en las células del cáncer colorrectal activa la apoptosis dependiente de p53 y antagoniza el crecimiento del tumor. La inhibición de GSK3β también potencia la apoptosis inducida por TRAIL en las líneas celulares del cáncer de próstata. GSK3β también juega un papel en la dinámica del huso mitótico y los inhibidores de GSK3β evitan el movimiento de los cromosomas y conducen a una estabilización de los microtúbulos y a una parada de tipo 5 prometafase que es similar a la observada con dosis bajas de Taxol. Otras aplicaciones posibles para inhibidores de GSK3β incluyen la terapia para diabetes no insulinodependiente (tal como diabetes tipo II), obesidad y alopecia.

Recientemente, tanto los estudios genéticos humanos como los estudios en animales han señalado el papel de la ruta Wnt/LPR5 como un regulador muy importante de la acumulación de la masa ósea. La inhibición de GSK3β lleva a la activación consiguiente de la señalización canónica Wnt. Debido a que la deficiente señalización Wnt ha sido implicada 10 en los trastornos de reducción de masa ósea, los inhibidores de GSK3β se pueden utilizar también para tratar trastornos de reducción de masa ósea, patologías relacionadas con los huesos, osteoporosis.

Los inhibidores de la GSK3β humana también pueden inhibir la pfGSK3, un ortólogo de esta enzima encontrado en Plasmodium falciparum, y como consecuencia podrían utilizarse para el tratamiento de la malaria (Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181- 196, 2004). Según datos recientes, los inhibidores de GSK3beta se podrían usar en el 15 tratamiento o prevención del Pemphigus vulgaris.

Según estudios recientes, se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores de GSK3beta mejoró la recuperación de neutrófilos y megacariocitos. Por tanto, los inhibidores de GSK3beta serán útiles para el tratamiento de la neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.

El documento de patente EP 1460076 se refiere a derivados de 6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en los 20 que la pirimidinona está condensada a un anillo de tetrahidropirimidina.

Descripción de la Invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK3β, más particularmente de enfermedades neurodegenerativas....

1. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo:

donde: 5

Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno;

Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, un átomo de azufre, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1---6, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado o un grupo amino; 10

R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un átomo de halógeno;

R2 representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; estando los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un 15 grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo alcoxi C1-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6 o un grupo dialquilamino C2-12, un grupo acetoxi o un grupo aminosulfonilo;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; 20

R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-6;

R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno;

R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y

n representa 0 a 3; m representa un número entero de 0 a 1; o representa 0 a 2, 25

2. Un derivado de pirimidona o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en el que R1 representa un anillo de 4-piridina no sustituido o un anillo de 4-pirimidina no sustituido.

3. Un derivado de pirimidona o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en el que:

R1 representa un anillo de 3- o 4-piridina o alternativamente un anillo de 4- o 5-pirimidina; estando el anillo sustituido 30 opcionalmente con un grupo alquilo C1-2, un grupo alcoxi C1-2 o un átomo de halógeno;

R2 representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; estando los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-3, un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo cicloalquil C3-5-alquilo C1-4, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1–-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo alcoxi C1-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo nitro, 35 un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-3 o un grupo dialquilamino C2-6;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3 o un átomo de halógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi-carbonilo C1-3 o un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-3; 5

R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3 o un átomo de halógeno;

R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;

Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno;

Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-3, un 10 grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1--3, un grupo alquilo C1--2 perhalogenado o un grupo amino;

n representa 0 a 3; m representa 0 a 1 y o representa 1 a 2.

4. Un derivado de pirimidona o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en el que:

R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir; 15

R2 representa un anillo bencénico o un anillo naftalénico; estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-3, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo cicloalquil C3-4-alquilo C1-3, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi C1-2 perhalogenado o un grupo alquilsulfonilo C1-3; 20

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno;

y R5 representa un átomo de hidrógeno;

R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6;

R7 representa un átomo de hidrógeno; 25

Y representa dos átomos de hidrógeno, o un átomo de oxígeno;

Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno;

n representa 0 a 1;

m representa 0 a 1 y o representa 1 a 2.

5. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (III) en la que 30

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m y o son como se han definido para el compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1.

6. Un derivado de pirimidona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o uno hidrato del mismo según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

• (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 5

• (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-fenilacetamida

• (+/-) (4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)carbamato de fenilo

• (+/-) N-(4-Fluorofenil)-N'-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)urea

• (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N'-fenilurea 10

• (+/-) 9-[(2-Metoxibencil)amino]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

• (+/-) 3-Fluoro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 4-Isopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 2-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 15

• (+/-) 3-Ciano-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 2-Cloro-5-fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometil)benzamida

• (+/-) 4-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-3-(trifluorometil)benzamida 20

• (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometil)benzamida

• (+/-) 2-Cloro-4-fluoro-5-nitro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida

• (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 2,6-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 25

• (+/-) 3-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-)2-Etoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 30

• (+/-) N-(3-Bromo-4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metoxibenzamida

• (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometoxi)benzamida

• (+/-) 2-Isopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 35

• (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida

• (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 5

• (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-benzamida

• (+/-) 5-(Etilsulfonil)-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 2,3-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 10

• (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida.

• +/-) 2-{[(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)amino]carbonil}fenil-acetato

• (+/-) 2-Hidroxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 15

• (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-metil-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 20

• (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida

• (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida

• (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida

• (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-25 benzamida

• (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida

• (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida

• (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida

• (+/-)-4-Dimetilamino-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-30 benzamida

• (+/-)-2,4-Dimetoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida

• (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida

• (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida

• (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 35

• (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida

• (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida.

• (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida.

• (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 5

• (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 5-(Aminosulfonil)-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 2-Hidroxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 10

• (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 2,4-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)amino]carbonil}fenil-acetato

• (+/-) 2,3-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida 15

• (+/-) 2,5-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida 20

• (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)amino]carbonil}fenil-acetato 25

• (+/-) 2,4-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

• (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida

7. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre grupo que consiste en un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato 30 del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad producida por una actividad anormal de GSK3β.

9. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa. 35

10. Uso de un compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones, demencia vascular, apoplejía aguda, lesiones traumáticas,

accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas, retinopatías o glaucoma.

11. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no insulino-dependiente, obesidad, malaria, trastornos bipolares, esquizofrenia, osteoporosis, alopecia o cánceres. 5

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.

13. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención del Pemphigus vulgaris

14. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el 10 tratamiento de la neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.