Un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (I) en la que piridina1 representa **Fórmula** en las que los asteriscos marcan el enlace con el cual el anillo de Piridina1 está unido a A;

R1 representa alquilo C1-5, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroximetilo, o NR1aR1b; R1a representa alquilo C1-4; R1b representa hidrógeno, o alquilo C1-3; o R1a y R1b, junto con el nitrógeno que está unido a la piridina, forman un anillo de pirrolidina; R2 representa hidrógeno, o alquilo C1-4, o en el caso en que R1 represente alquilo C1-5 o cicloalquilo C3-6, R2 puede representar además metoxi; R3 representa alquilo C1-5, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, o NR3aR3b; R3a representa alquilo C1-4; R3b representa hidrógeno, o alquilo C1-3; R4 representa alquilo C1-4, o hidrógeno; R5 representa alquilo C1-5, metoxi, o NR5aR5b; y R6 representa alquilo C1-2; R5a representa alquilo C1-4; R5b representa hidrógeno, o alquilo C1-3; o R5 representa alquilo C1-2, o metoxi; y R6 representa alquilo C1-5, o NR6aR6b; R6a representa alquilo C1-4; R6b representa hidrógeno, o alquilo C1-3; R7 representa alquilo C1-5; R8 representa alquilo C1-2, o metoxi; R9 representa alquilo C1-5; R10 representa alquilo C1-2; A representa en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al anillo de Piridina1; Piridina2 representa en las que los asteriscos marcan el enlace con el cual el anillo de Piridina2 está unido a A; R11 representa alquilo C1-4, alcoxi C1-3, hidroximetilo, o NR11aR11b; R11a representa alquilo C1-3; R11b representa hidrógeno, o alquilo C1-2; R12 representa hidrógeno, o alquilo C1-2; R13 representa alquilo C1-4, o NR13aR13b; R13a representa alquilo C1-3; R13b representa hidrógeno, o alquilo C1-2; R14 representa alquilo C1-2; R15 representa alquilo C1-4, o NR15aR15b; y R16 representa alquilo C1-2; R15a representa alquilo C1-3; R15b representa hidrógeno, o alquilo C1-3; o R15 representa alquilo C1-2; y R16 representa alquilo C1-4, o NR16aR16b; R16a representa alquilo C1-3; R16b representa hidrógeno, o alquilo C1-2; R17 representa alquilo C1-4; R18 representa alquilo C1-2, o metoxi; R19 representa alquilo C1-4; y R20 representa alquilo C1-2; con la excepción de 3-(2-etil-4-piridil)-5-(2-etil-4-piridil)-1,2,4-oxadiazol; o una sal de dicho compuesto

Campo de la invención

La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I), y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias.

Antecedentes de la invención

El sistema inmunológico humano está diseñado para defender al cuerpo contra microorganismos extraños y sustancias que causan infección o enfermedad. Los mecanismos reguladores complejos aseguran que la respuesta inmunológica sea dirigida contra la sustancia u organismo intruso y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control están desregulados y pueden desarrollarse respuestas autoinmunitarias. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria no controlada es el daño grave que se produce en órganos, células, tejidos o articulaciones. Con el tratamiento actual, normalmente se suprime todo el sistema inmunológico y la capacidad del cuerpo para reaccionar a las infecciones está también severamente comprometida. Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria pueden causar efectos secundarios cuando se usan en el tratamiento a largo plazo. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, exhiben efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citocinas.

Compuestos oralmente activos con propiedades inmunomoduladoras que no comprometan las respuestas inmunitarias y con menores efectos secundarios mejorarían significativamente los tratamientos actuales de la enfermedad inflamatoria no controlada.

En el campo del transplante de órganos, debe suprimirse la respuesta inmunitaria del huésped para evitar el rechazo del órgano. Los receptores del transplante de órgano pueden experimentar cierto rechazo, incluso cuando están tomando fármacos inmunosupresores. El rechazo se produce, con mayor frecuencia, en las primeras pocas semanas después del transplante, aunque también pueden ocurrir episodios de rechazo meses o incluso años después del transplante. Suelen usarse combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos para brindar la máxima protección contra el rechazo al tiempo que se reducen al mínimo al mismo tiempo los efectos secundarios. Los fármacos convencionales actuales usados para tratar el rechazo de órganos transplantados interfieren con las rutas intracelulares discretas en la activación de los glóbulos blancos de tipo T o de tipo B. Ejemplos de ese tipo de fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus o FK506, que interfieren en la liberación o señalización de citocinas; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15–desoxispergualina, un inhibidor de la diferenciación de leucocitos.

Los efectos beneficiosos de las terapias inmunosupresoras amplias se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada producida por estos fármacos disminuye la defensa del sistema inmunológico contra infecciones y enfermedades. Por añadidura, a menudo se utilizan fármacos inmunosupresores convencionales a dosis elevadas y pueden causar o acelerar el daño orgánico.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) que son agonistas del receptor acoplado a la proteína G S1P1/EDG1 y tienen un efecto inmunomodulador poderoso y de larga duración el cual se logra reduciendo la cantidad de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria o expansión. La reducción de los linfocitos T/B circulantes como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de la capa celular endotelial asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace que dichos compuestos sean útiles para tratar la enfermedad inflamatoria no controlada y para mejorar la funcionalidad vascular.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse por si solos o en combinación con fármacos convencionales que inhiben la activación de células T, para proporcionar una nueva terapia inmunomoduladora con una propensión reducida a infecciones cuando se compara con la terapia inmunosupresora convencional. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con dosis reducidas de terapias inmunosupresoras tradicionales, para proporcionar, por un lado, actividad inmunomoduladora eficaz, mientras que, por otro lado, reduciendo el daño orgánico final asociado con dosis más elevadas de fármacos inmunosupresores convencionales. La observación de la función de la capa celular endotelial mejorada asociada con la activación de S1P1/EDG1 proporciona beneficios adicionales de compuestos para mejorar la función vascular.

La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 humano son conocidas en la técnica y están publicadas en por ejemplo: Hla, T., y Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308–9313; WO 91/15583 publicada el 17 de Octubre 1991; WO 99/46277 publicada el 16 de Septiembre de 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúan utilizando un ensayo de GTPS para determinar los valores de CE50 y midiendo los linfocitos circulantes en la rata después de la administración oral, respectivamente (véase en los Ejemplos).

Los términos generales utilizados en lo que antecede y a continuación en el presente documento tienen, dentro de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:

El término “alquilo Cx–y” (siendo x e y cada uno un número entero), se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, saturado, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo C1–5 contiene entre uno y cinco átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo C1–5 incluyen metilo, etilo, n–propilo, iso– propilo, n–butilo, iso–butilo, sec–butilo, terc–butilo, n–pentilo, iso–pentilo, 3–pentilo y 2,2,2–trimetiletilo. Ejemplos preferidos de grupos alquilo C1–5 son metilo, etilo, n–propilo, iso–propilo, n–butilo, iso–butilo, y 3–pentilo. Ejemplos preferidos de grupos alquilo C1–4 son metilo, etilo, n–propilo, iso–propilo, n–butilo e iso–butilo. Ejemplos preferidos de grupos alquilo C2–5 son etilo, n–propilo, iso–propilo, iso–butilo y 3–pentilo. Ejemplos preferidos de grupos alquilo C2–4 son etilo, n–propilo, iso–propilo e iso–butilo. Ejemplos preferidos de grupos alquilo C1–3 son metilo y etilo.

El término “alcoxi Cx–y” (siendo x e y cada uno un número entero), utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil–O– donde el grupo alquilo se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi C1–4 contiene entre uno y cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi C1–4 incluyen metoxi, etoxi, n–propoxi, iso–propoxi, n–butoxi, iso–butoxi, sec–butoxi y terc–butoxi. Ejemplos preferidos de grupos alcoxi C2–4 son etoxi, n–propoxi e iso–propoxi. Un ejemplo preferido de un grupo alcoxi C1–3 es metoxi.

La expresión “cicloalquilo Cx–y” (siendo x e y cada uno un número entero), utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3–6 contiene entre tres y seis átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos cicloalquilo C3–6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Se prefieren los grupos ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. El grupo más preferido es ciclopentilo.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

5 Fórmula (I) en la que piridina1 representa

R2

**(Ver fórmula)**

R5 N R3

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N R

**(Ver fórmula)**

1 , R

**(Ver fórmula)**

4

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

,,

R6 R8 R9

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N R10

10

**(Ver fórmula)**

15 forman un anillo de pirrolidina;

R2 representa hidrógeno, o alquilo C1–4, o en el caso en que R1 represente alquilo C1–5 o cicloalquilo C3–6, R2 puede representar además metoxi; R3 representa alquilo C1–5, alcoxi C1–4, cicloalquilo C3–6, o NR3aR3b;

R3a representa alquilo C1–4;

20 R3b representa hidrógeno, o alquilo C1–3; R4 representa alquilo C1–4, o hidrógeno; R5 representa alquilo C1–5, metoxi, o NR5aR5b; y R6 representa alquilo C1–2; R5a representa alquilo C1–4; R5b representa hidrógeno, o alquilo C1–3; o

25 R5 representa alquilo C1–2, o metoxi; y R6 representa alquilo C1–5, o NR6aR6b; R6a representa alquilo C1–4; R6b representa hidrógeno, o alquilo C1–3;

**(Ver fórmula)**

R7 representa alquilo C1–5; R8 representa alquilo C1–2, o metoxi; R9 representa alquilo C1–5; R10 representa alquilo C1–2;

5 A representa

en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al anillo de Piridina1; Piridina2 representa R11 R15

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R12 R14 R16

, , ,

10 R18

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R17

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R20

N, o , en las que los asteriscos marcan el enlace con el cual el anillo de Piridina2 está unido a A; R11 representa alquilo C1–4, alcoxi C1–3, hidroximetilo, o NR11aR11b;

R11a representa alquilo C1–3;

15 R11b representa hidrógeno, o alquilo C1–2; R12 representa hidrógeno, o alquilo C1–2; R13 representa alquilo C1–4, o NR13aR13b;

R13a representa alquilo C1–3; R13b representa hidrógeno, o alquilo C1–2; 20 R14 representa alquilo C1–2; R15 representa alquilo C1–4, o NR15aR15b; y R16 representa alquilo C1–2; R15a representa alquilo C1–3;

R15b representa hidrógeno, o alquilo C1–3; o

R15 representa alquilo C1–2; y R16 representa alquilo C1–4, o NR16aR16b; R16a representa alquilo C1–3; R16b representa hidrógeno, o alquilo C1–2;

5 R17 representa alquilo C1–4; R18 representa alquilo C1–2, o metoxi; R19 representa alquilo C1–4; y R20 representa alquilo C1–2; con la excepción de 3–(2–etil–4–piridil)–5–(2–etil–4–piridil)–1,2,4–oxadiazol;

10 o una sal de dicho compuesto.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 representa hidrógeno, o alquilo C1–4, o una sal de dicho compuesto.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que si R2 o R4 representa hidrógeno, R12 representa alquilo C1–2, o una sal de dicho compuesto.

15 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que

Piridina1 representa R2

**(Ver fórmula)**

R5 N R3

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N R

**(Ver fórmula)**

1 , R

**(Ver fórmula)**

4 ,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R6 , o

R8

**(Ver fórmula)**

R7

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o una sal de dicho compuesto.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Piridina1 representa R2

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R1

, en la que el asterisco marca el enlace con el cual el anillo de Piridina1 está unido a A; o una sal de dicho compuesto.

5 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa alquilo C2–5, alcoxi C2–3, ciclopentilo, o NR1aR1b, en el que R1a representa alquilo C1–3 y R1b representa hidrógeno, o alquilo C1–2; y R2 representa alquilo C1–2;

o una sal de dicho compuesto.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que 10 A representa

**(Ver fórmula)**

ON , en la que el asterisco marca el enlace que está ligado al anillo de Piridina1; o una sal de dicho compuesto.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Piridina2 representa

R

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R12 R14 R16

15 , , o , en las que los asteriscos marcan el enlace con el cual el anillo de Piridina2 está unido a A; R11 representa alquilo C1–4, hidroximetilo, o NR11aR11b; R11a representa alquilo C1–3; R11b representa hidrógeno, o alquilo C1–2;

20 R12 representa alquilo C1–2; R13 representa alquilo C1–4, o NR13aR13b; R13a representa alquilo C1–3; R13b representa hidrógeno, o alquilo C1–2;

R14 representa alquilo C1–2; 25 R15 representa alquilo C1–4, y R16 representa alquilo C1–2; o R15 representa alquilo C1–2; y R16 representa alquilo C1–4, o NR16aR16b; 93

**(Ver fórmula)**

R16a representa alquilo C1–3; y

R16b representa hidrógeno, o alquilo C1–2;

o una sal de dicho compuesto.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Piridina2 representa R11 N

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R12 R14

, o ,

en las que los asteriscos marcan el enlace con el cual el anillo de Piridina2 está unido a A; o una sal de dicho compuesto.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que

Piridina2 representa R11

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R12

10 , en la que el asterisco marca el enlace con el cual el anillo de Piridina2 está unido a A;

o una sal de dicho compuesto.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R11 representa metilo, etilo, hidroximetilo, metilamino, o dimetilamino; y R12 representa metilo;

15 o una sal de dicho compuesto.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: 2–etil–4–[3–(2,6–dimetil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina; 2–etil–4–[3–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina; 2–etil–4–[3–(2–isobutil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina;

20 2–propil–4–[3–(2,6–dimetil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina; 2–propil–4–[3–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina; 2–isobutil–4–[3–(2,6–dimetil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina; 2–isobutil–4–[3–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina; 2–metilamino–4–[3–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina;

25 2–etilamino–4–[3–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina; 2–isopropilamino–4–[3–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina; 2–dietilamino–4–[3–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina; 2–isobutil–4–[3–(2–metilamino–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina;

2–isobutil–4–[3–(2–isopropilamino–3–metil–5–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina; y 2–(1–etil–propil)–4–[3–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina;

o una sal de dicho compuesto.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: 2–isopropoxi–4–[3–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina; 2–isobutil–4–[3–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metoxi–piridina; 2,6–dietil–4–[3–(2,6–dimetil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–piridina; 2,6–dietil–4–[3–(2–etil–6–metil4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–piridina; 2–isobutil–4–[3–(2,6–dimetil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–etilpiridina; 2–isobutil–4–[3–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–etilpiridina; 2–(3–pentil)–4–[3–(2,6–dimetil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina; 2–ciclopentil–4–[3–(2,6–dimetil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metilpiridina; 6–metoxi–2–(3–pentil)–4–[3–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–piridina; 2–ciclopentil–4–[3–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metoxi–piridina; 6–metil–2–(3–pentil)–4–[2–(2,6–dimetil–4–piridinil)–[1,3,4]tiadiazol–5–il]–piridina; y 6–metil–2–(3–pentil)–4–[2–(2–etil–6–metil–4–piridinil)–[1,3,4]tiadiazol–5–il]–piridina;

o una sal de dicho compuesto.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o su sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, para uso como un medicamento.

16. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunológico activado.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados tal como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades de injerto- versus- huésped causadas por transplante de células madres; síndromes autoinmunes que incluyen artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, soriasis, artritis soriática, tiroiditis tal como

30 tiroiditis de Hashimoto, uveo–retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunes pos-infecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis pos-infecciosa; cánceres sólidos y metástasis tumoral.