Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)**NN H (I) o una sal,

solvato, tautómero o N-óxido del mismo; donde A es un grupo enlazador de hibrocarburo saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, teniendo el grupo enlazador una longitud de cadena máxima de átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos que se extiende entre E y NR2R3, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede opcionalmente remplazarse por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden albergar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, flúor e hidroxilo, con la condición de que cuando el grupo hidroxilo está presente no esté localizado en un átomo de carbono α con respecto al grupo NR2R3 y con la condición de que el grupo oxo, cuando está presente, esté localizado en un átomo de carbono α con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico donde E no sustituido o tiene hasta 4 sustituyentes R8 seleccionados entre hidroxilo, oxo (cuando E es no aromático), cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi(C1-4) e hidrocarbilo(C1-4) opcionalmente sustituido con alcoxi C1-2 o hidroxilo; R1 es un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o alberga uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo; aciloxi(C1-4); flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; CONH2; nitro; hidrocarbiloxi(C1-4) e hidrocarbilo(C1-4) cada uno opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-2), carboxi o hidroxilo; acilamino(C1-4); benzoilamino; pirrolidincarbonilo; piperidincarbonilo; morfolincarbonilo; piperazincarbonilo; grupos heteroarilo y heteroariloxi de cinco y seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S; fenilo; fenilalquilo(C1-4); fenilalcoxi(C1-4); heteroarilalquilo(C1-4); heteroarilalcoxi(C1-4) y fenoxi, donde los grupos heteroarilo, heteroariloxi, fenilo, fenilalquilo(C1-4), fenilalcoxi(C1-4), heteroarilalquilo(C1-4), heteroarilalcoxi(C1-4) y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre aciloxi(C1-2), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, CONH2, hidrocarbiloxi(C1-2) e hidrocarbilo(C1-2) cada uno opcionalmente sustituido con metoxi o hidroxilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-4) y acilo(C1-4), donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino y metoxi; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado de entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo enlazador A, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o NR2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al que está unido juntos forman un grupo ciano; R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, hidrocarbiloxi(C1-5) saturado, ciano y CF3; y R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, hidrocarbiloxi(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R9 es un grupo R9a o (CH2)R9a, donde R9a es un grupo monocíclico o bicíclico que puede ser carbocíclico o heterocíclico; estando el grupo carbocíclico o el grupo heterocíclico R9a opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o dihidrocarbilamino(C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y un grupo hidrocarbilo(C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 12 miembros en el anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo(C1-8) puede opcionalmente remplazarse por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; Rc se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo(C1-4); y X1 es O,SoNRcy X2es =O,=So=NRc

La presente invención se refiere a compuestos aril-y heteroarilalquilamina que contienen pirazol que inhiben o modulan la actividad de la proteína quinasa B (PKB) y de la proteína quinasa A (PKA), a la utilización de estos compuestos en el tratamiento o la profilaxis de patologías o afecciones mediadas por PKB y PKA y a nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora o moduladora de PKB y PKA. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y los nuevos intermedios químicos.

Antecedentes de la Invención

Las proteína-quinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia diversidad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (Hardie,

G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I y II, Academic Press, San Diego, CA). Las quinasas pueden clasificarse en categorías en familias según los sustratos que fosforilan (por ejemplo proteína-tirosina, proteínaserina/treonina, lípidos, etc.). Se ha identificado que los motivos de secuencia generalmente corresponden a cada una de estas familias de quinasas (por ejemplo Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, y col., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, y col., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, y col., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, y col., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).

Las proteína-quinasas pueden caracterizarse por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación por otras quinasas, interacciones proteína-proteína, interacciones proteína-lípido e interacciones proteína-polinucleótido. Una proteína-quinasa individual puede regularse por más de un mecanismo.

Las quinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, aunque sin limitación, la proliferación, la diferenciación, la apoptosis, la motilidad, la transcripción, la traducción y otros procesos de señalización, añadiendo grupos fosfato a proteínas diana. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores de la activación/desactivación molecular, que puede modular o regular la función biológica de la proteína diana. La fosforilación de proteínas diana se produce en respuesta a diversas señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.), acontecimientos del ciclo celular, tensiones ambientales o nutricionales, etc. La proteína-quinasa apropiada funciona en las vías de señalización para activar o inactivar (directa o indirectamente), por ejemplo, una enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteína del citoesqueleto, canal o bomba de iones o factor de transcripción. Se ha relacionado la señalización no controlada debida a un control deficiente de la fosforilación de proteínas en varias enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmune, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central y angiogénesis.

La apoptosis o muerte celular programada es un proceso fisiológico importante que elimina células que ya no son necesarias para el organismo. El proceso es importante en el crecimiento y desarrollo embrionario temprano, permitiendo la descomposición no necrótica controlada, la eliminación y la recuperación de componentes celulares. La eliminación de células por apoptosis también es importante en el mantenimiento de la integridad cromosómica y genómica de poblaciones celulares en crecimiento. Existen varios puntos de control conocidos en el ciclo de crecimiento celular en el que el daño al ADN y la integridad genómica se controlan cuidadosamente. La respuesta a la detección de anomalías en tales puntos de control es detener el crecimiento de dichas células e iniciar el proceso de reparación. Si el daño o las anomalías no pueden repararse, entonces la célula dañada inicia la apoptosis para evitar la propagación de fallos o errores. Habitualmente, las células cancerosas contienen numerosas mutaciones, errores o reordenamientos en su ADN cromosómico. Se cree de forma extendida que esto sucede en parte porque la mayoría de los tumores tienen un defecto en uno o más de los procesos responsables del inicio del proceso apoptótico. Los mecanismos de control normales no pueden eliminar las células cancerosas y los errores cromosómicos

o codificados en el ADN continúan propagándose. Como consecuencia, la restauración de estas señales pro-apoptóticas o la supresión de las señales de supervivencia reguladas positivamente es una forma atractiva para tratar el cáncer.

La vía de transducción de señales que contiene las enzimas fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), PDK1 y PKB entre otras, se conoce desde hace tiempo por mediar la resistencia aumentada a la apoptosis o las respuestas de supervivencia en muchas células. Existe una gran cantidad de datos que indican que esta vía es una importante vía de supervivencia usada por muchos factores de crecimiento para suprimir la apoptosis. La enzima PI3K se activa por un intervalo de factores de crecimiento y supervivencia, por ejemplo EGF, PDGF, y, a través de la generación de polifosfatidilinositoles, inicia la activación de los eventos de señalización corriente abajo incluyendo la actividad de las quinasas PDK1 y la proteína quinasa B (PKB) también conocida como Akt. Esto también ocurre en tejidos hospedadores, por ejemplo, células del endotelio vascular así como neoplasias. La PKB es una proteína-quinasa de ser/thr que tiene un dominio quinasa junto con un dominio PH N-terminal y un dominio regulador C-terminal. La enzima PKB se fosforila a sí misma en la Thr 308 por PDK1 y en la Ser 473 por una quinasa aún no identificada. La activación completa requiere la fosforilación en ambos sitios, mientras que la asociación entre PIP3 y el dominio PH es necesaria para el anclaje de la enzima a la cara citoplasmática de la membrana lipídica que proporciona un acceso óptimo a los sustratos.

La PKB activada a su vez fosforila un intervalo de sustratos que contribuye a la respuesta de supervivencia global. Aunque no existe seguridad en cuanto a entender todos los factores responsables de la mediación de la respuesta de la supervivencia dependiente de PKB, se cree que algunas acciones importantes son las fosforilación e inactivación del factor proapoptótico BAD y la caspasa 9, la fosforilación de los factores de transcripción Forkhead, por ejemplo FKHR, que conduce a su exclusión del núcleo, y la activación de la vía NfkappaB por fosforilación de quinasas corriente arriba en la cascada.

Además de las acciones anti-apoptóticas y pro-supervivencia de la vía PKB, la enzima también desempeña una tarea importante en la promoción de la proliferación celular. De nuevo, esta acción es probable que esté mediada por varias acciones, algunas de las cuales se cree que son la fosforilación e inactivación del inhibidor de quinasa dependiente de la ciclina de p21Cip1/WAF1, y la fosforilación y activación de mTOR, una quinasa que controla varios aspectos del crecimiento celular.

La fosfatasa PTEN, que desfosforila e inactiva los polifosfatidilinositoles, es una proteína supresora de tumores clave que normalmente actúa regulando la vía de supervivencia PI3K/PKB. La importancia de la vía PI3K/PKB en la tumorigénesis puede juzgarse a partir de la observación de que PTEN es una de las dianas más importantes de mutación en tumores humanos, habiéndose encontrado mutaciones en esta fosfatasa en 50% o más de los melanomas (Guldberg y col. 1997, Cancer Research 57, 3660-3663) y de los cánceres avanzados de próstata (Cairns y col. 1997 Cancer Research 57, 4997). Estas observaciones y otras sugieren que un amplio intervalo de tipos de tumores es dependiente de la actividad PKB potenciada para el crecimiento y la supervivencia y respondería terapéuticamente a inhibidores apropiados de PKB.

Existen 3 isoformas muy relacionadas de PKB llamadas alfa, beta y gamma para las que los estudios genéticos sugieren distintas funciones, pero solapadas. Las evidencias sugieren que todas pueden desempeñar independientemente una tarea en el cáncer. Por ejemplo, se ha descubierto que PKB se sobre-expresa o activa en el 10 -40% de los cánceres de ovario y páncreas (Bellacosa y col. 1995, Int. J. Cancer 64, 280 -285; Cheng y col. 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan y col. 2000, Oncogene 19, 2324 -2330), PKB alfa está amplificada en cáncer humano gástrico, de próstata y de mama (Staal 1987, PNAS 84, 5034 -5037; Sun y col. 2001, Am. J. Pathol. 159, 431...

**(Ver fórmula)**

NN H (I)

o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo;

5 donde A es un grupo enlazador de hibrocarburo saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, teniendo el grupo enlazador una longitud de cadena máxima de 5 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos que se extiende entre E y

10 NR2R3, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede opcionalmente remplazarse por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden albergar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, flúor e hidroxilo, con la condición de que cuando el grupo hidroxilo está presente

15 no esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3 y con la condición de que el grupo oxo, cuando está presente, esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico donde E no sustituido o tiene hasta 4 sustituyentes R8 seleccionados

20 entre hidroxilo, oxo (cuando E es no aromático), cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi(C1-4) e hidrocarbilo(C1-4) opcionalmente sustituido con alcoxi C1-2 o hidroxilo; R1 es un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o alberga uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo; aciloxi(C1-4); flúor; cloro;

25 bromo; trifluorometilo; ciano; CONH2; nitro; hidrocarbiloxi(C1-4) e hidrocarbilo(C1-4) cada uno opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-2), carboxi o hidroxilo; acilamino(C1-4); benzoilamino; pirrolidincarbonilo; piperidincarbonilo; morfolincarbonilo; piperazincarbonilo; grupos heteroarilo y heteroariloxi de cinco y seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S; fenilo; fenilalquilo(C1-4); fenilalcoxi(C1-4); heteroarilalquilo(C1-4); heteroarilalcoxi(C1-4) y fenoxi, donde los grupos heteroarilo, heteroariloxi, fenilo, fenilalquilo(C1-4), fenilalcoxi(C1-4), heteroarilalquilo(C1-4), heteroarilalcoxi(C1-4) y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre aciloxi(C1-2), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, CONH2, hidrocarbiloxi(C1-2) e hidrocarbilo(C1-2) cada uno opcionalmente sustituido con metoxi o hidroxilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-4) y acilo(C1-4), donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino y metoxi; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado de entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo enlazador A, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o NR2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al que está unido juntos forman un grupo ciano; R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, hidrocarbiloxi(C1-5) saturado, ciano y CF3; y R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, hidrocarbiloxi(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R9 es un grupo R9a o (CH2)R9a, donde R9a es un grupo monocíclico o bicíclico que puede ser carbocíclico o heterocíclico; estando el grupo carbocíclico o el grupo heterocíclico R9a opcionalmente sustituido con uno

o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o dihidrocarbilamino(C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y un grupo hidrocarbilo(C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 12 miembros en el anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo(C1-8) puede opcionalmente remplazarse por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; Rc se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo(C1-4); y X1 es O,SoNRcy X2es =O,=So=NRc.

2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (Ia):

**(Ver fórmula)**

AN

R3

**(Ver fórmula)**

E

**(Ver fórmula)**

NN H

(Ia)

10 o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo;

donde

A es un grupo enlazador de hibrocarburo saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, teniendo el grupo enlazador una longitud de cadena máxima de 5 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una 15 longitud de cadena máxima de 4 átomos que se extiende entre E y NR2R3, donde uno de los átomos de carbono en el grupo enlazador puede opcionalmente remplazarse por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden albergar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre oxo, flúor

20 e hidroxilo, con la condición de que cuando el grupo hidroxilo está presente no esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3 y con la condición de que el grupo oxo cuando está presente esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3;

25 E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico donde E está no sustituido o tiene hasta 4 sustituyentes R8 como se ha definido en la reivindicación 1;

R1 es un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido como se ha definido en la reivindicación 1;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-4) y acilo(C1-4); o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o uno de R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno

o más átomos del grupo enlazador A forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o NR2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al que está unido juntos forman un grupo ciano;

R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano y CF3; y

R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9;

R9 es fenilo o bencilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, y un grupo hidrocarbilo(C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo(C1-8 ) pueden opcionalmente remplazase por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1;

Rc se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo(C1-4); y

X1 es O,SoNRcy X2es =O,=So=NRc.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque A es un grupo enlazador de hibrocarburo saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, teniendo el grupo enlazador una longitud de cadena máxima de 5 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos que se extiende entre E y NR2R3, donde uno de los átomos de carbono en el grupo enlazador puede opcionalmente remplazarse por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden albergar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor e hidroxilo, con la condición de que cuando el grupo hidroxilo está presente no esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3; y

R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CF3, NH2, NHCOR9 y NHCONHR9.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el grupo enlazador A tiene una longitud de cadena máxima de 3 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3.

5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque el grupo enlazador A tiene una longitud de cadena máxima de 2 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el grupo enlazador A tiene una longitud de cadena máxima de 3 átomos que se extiende entre E y NR2R3.

7. Compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque el grupo enlazador A tiene una longitud de cadena de 2 ó 3 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena de 2 ó 3 átomos que se extiende entre E y NR2R3.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el átomo del grupo enlazador unido directamente al grupo E es un átomo de carbono y el grupo enlazador A tiene un esqueleto todo de carbonos.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la parte R1-A-NR2R3 del compuesto está representada por la fórmula R1-(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3 donde G es NH, NMe u O; W está unido al grupo E y se selecciona entre (CH2)j-CR20 , (CH2)j-N y (NH)j-CH; b es 0 ó 1, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, m es 0 ó 1, n es 0,

1,2ó3y pes 0ó1;lasumadebyk es 0ó1;lasumadej,k, m,ny p no excede de 4; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre metilo y etilo, o CR6R7 forma un grupo ciclopropilo; y R20 se selecciona entre hidrógeno, metilo, hidroxilo y flúor.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el resto R1-A-NR2R3 está representado por la fórmula R1-(G)k(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3 donde G es NH, NMe o O; X está unido al grupo E y se selecciona entre (CH2)j-CH, (CH2)j-N y (NH)j-CH; j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, mes 0 ó 1, n es 0, 1, 2 ó 3 y p es 0 ó 1, y la suma de j, k, m, n y p no excede de 4; y R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre metilo y etilo, o CR6R7 forma un grupo ciclopropilo.

11. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque (i) k es 0, m es 0 ó 1, n es 0, 1, 2 ó 3 y p es 0; o (ii) k es 0, m es 0 ó 1, n es 0, 1 ó 2 y p es 1.

12. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque (i) X es (CH2)j-CH, k es 1, m es 0, n es 0, 1, 2 ó 3 y p es 0; o (ii) X es (CH2)j-CH, k es 1, m es 0, n es 0, 1 ó 2 y p es 1.

13. Compuesto según la reivindicación 10 o la reivindicación 12, caracterizado porque (i) j es 0; o (ii) j es 1; o (iii) CR6R7 es C(CH3)2.

14. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque la parte R1A-NR2R3 del compuesto está representada por la fórmula R1-X-(CH2)nNR2R3 donde X está unido al grupo E y es un grupo CH, y n es 2.

15. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R1-A(E)-NR2R3 se selecciona de entre los siguientes grupos A1 a A11:

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque E es un grupo monocíclico.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, R1 E N R2 R3 A1 N R1 R3 R2 E * A2 R1 E A3 N R3 R2 R1 E Me N R3 R2 Me A4 R1 N R3 R2 E Me Me A5 NR1 E R2 R3 A6 R1 E N R3 R2 A7 R1 N E OH R3 R2 A8 C R1 E N A9 R1 E N R3 R2 A10 R1 N R2 E A11

5 caracterizado porque E es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes R8 tal como se han definido en la reivindicación 1.

18. Compuesto según la reivindicación 17 seleccionado de entre grupos fenilo, tiofeno, furano, pirimidina y piridina opcionalmente sustituidos,

10 cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes R8 como se han definido en la reivindicación 1.

19. Compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque E es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes R8 como se han definido en la reivindicación 1.

15 20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el grupo A y el grupo pirazol están unidos al grupo E en una orientación relativa meta o para; es decir A y el grupo pirazol no están unidos a miembros adyacentes en el anillo del grupo E.

21. Compuesto según la reivindicación 20, caracterizado porque E se 20 selecciona de entre 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 2,5-piridileno y 2,4piridileno, 1,4-piperazinilo, y 1,4-piperazonilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes R8 como se han definido en la reivindicación 1.

22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, 5 caracterizado porque E tiene 0-3 sustituyentes.

23. Compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque E tiene 0-2 sustituyentes.

24. Compuesto según la reivindicación 23, caracterizado porque E tiene 0 ó 1 sustituyente.

10 25. Compuesto según la reivindicación 24, caracterizado porque E no está sustituido.

26. Compuesto según la reivindicación 19 que tiene la fórmula (II): R1

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

AN

**(Ver fórmula)**

R8

**(Ver fórmula)**

q

**(Ver fórmula)**

R4

**(Ver fórmula)**

R5

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

NN

H

(II)

en la que el grupo A está unido en la posición meta o para del anillo benceno y q es 0-4.

27. Compuesto según la reivindicación 26, caracterizado porque q es 0, 1 ó 2.

28. Compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque q es 0 ó 1.

29. Compuesto según la reivindicación 28, caracterizado porque q es 0.

30. Compuesto según la reivindicación 19 que tiene la fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

A'

N R3

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R4

**(Ver fórmula)**

NN H

(III)

donde A' es el resto del grupo A y R1 a R5 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

31. Compuesto según la reivindicación 19 que tiene la fórmula (IV):

R20

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R3

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R4

**(Ver fórmula)**

NN H

5 (IV)

en la que z es 0, 1 ó 2, R20 se selecciona entre hidrógeno, metilo, hidroxilo y flúor, con la condición de que cuando z es 0, R20 es diferente de hidroxilo.

32. Compuesto según la reivindicación 19 que tiene la fórmula (V):

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R1

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R4

**(Ver fórmula)**

NN H

(V)

en la que R3 se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo(C1-4).

33. Compuesto según la reivindicación 32, caracterizado porque R3 es hidrógeno.

5 34. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, furano, pirimidina y piridina, cada uno opcionalmente sustituido como se ha definido en la reivindicación 1.

35. Compuesto según la reivindicación 26, caracterizado porque R1 es fenilo.

10 36. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 está no sustituido o está sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de entre hidroxilo, aciloxi(C1-4), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi(C1-4) e hidrocarbilo(C1-4) opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-2) o hidroxilo.

15 37. Compuesto según la reivindicación 36, caracterizado porque el grupo R1 tiene uno o dos sustituyentes seleccionados de entre flúor, cloro, trifluorometilo, metilo y metoxi.

38. Compuesto según la reivindicación 37, caracterizado porque R1 es un grupo monoclorofenilo o diclorofenilo.

20 39. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 se selecciona entre hidrógeno y metilo.

40. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 se selecciona entre hidrógeno, metilo y ciano.

41. Compuesto según la reivindicación 40, caracterizado porque R5 es hidrógeno o metilo.

42. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-4) y acilo(C1-4).

43. Compuesto según la reivindicación 42, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo.

44. Compuesto según la reivindicación 43, caracterizado porque R2 y R3 son ambos hidrógeno.

45. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene un peso molecular inferior a 525.

46. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I) que es:

2-fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 3-fenil-2-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionitrilo; 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2-feniletilamina; 2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 2-[3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1-feniletilamina; 3-fenil-2-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 3-fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; {3-(4-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; {3-(3,4-difluorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; {3-(3-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propiI}metilamina; 3-(4-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionamida; 3-(4-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 4-(4-clorofenil)-4-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]piperidina; 4-(4-metoxifenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-(4-clorofenil)-1-metil-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-fenil-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-4-fenilpiperidina; dimetil {3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-piridin-2-ilpropil} amina; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}dimetilamina; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; (R)-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; (S)-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; 4-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}morfolina; 4-{4-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidin-1-iletil]fenil}-1H-pirazol; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]etil}isopropilamina; dimetil {2-fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina; {2,2-bis[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}dimetilamina; {2,2-bis[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; (R)-2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; (S)-2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida; 1-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}piperazina; 1-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}piperidina; 4-{4-[2-azetidin-1-il-1-(4-clorofenil)etil]fenil}-1H-pirazol; 1-fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 2-(4-clorofenil)-N-metil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida; N-metil-2,2-bis[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}etilamina; 4-{4-[1-(4-clorofenil)-2-imidazoI-1-iletil]fenil}-1H-pirazol metil {2-(4-fenoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina; {2-(4-metoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; metil {2-[4-(pirazin-2-iloxi)fenil]-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina; metil {2-fenoxi-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amina; 2-{(4-clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metoxi}etilamina; 4-{4-[1-(4-clorofenil)-3-pirrolidin-1-ilpropil]fenil}-1H-pirazol; 4-{4-[3-azetidin-1-il-1-(4-clorofenil)propil]fenil}-1H-pirazol; metil {3-naftalen-2-il-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil} amina; dimetil (4-{3-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}fenil) amina; {3-(4-fluorofenil)-3-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]propiI}metilamina; 4-{4-[4-(4-clorofenil)piperidin-4-il]fenil}-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 3-(4-fenoxifenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 1-{(4-clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina; 1-metil-4-{fenil-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}-[1,4]diazepano; {3-(3-clorofenoxi)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; metil {2-fenil-2-[6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil} amina; 4-{4-[1-(4-clorofenil)-3-imidazol-1-ilpropil]fenil}-1H-pirazol; 4-[4-(3-imidazol-1-il-1-fenoxipropil)fenil]-1H-pirazol; 4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenol; 1-{(4-clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina; {2-(4-fluorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; {2-(3-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; 4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-[4-(3-metoxipropoxi)fenil]-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionamida; 2-(4-{2-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}fenoxi)isonicotinamida; {2-(3-clorofenoxi)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; 3-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]etilamino}propan-1-ol; 2-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamino}etanol; 3-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamino}propan-1-ol; 2-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamino}etanol; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}ciclopropilmetilamina; metil [2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-2-(4-piridin-3-ilfenil)etil] amina; 4-{3-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}fenoI; 3-(4-metoxifenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 4-(4-clorofenil)-4-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]morfolina; ácido (4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenoxi)acético; (4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenoxi)acetato de metilo; 4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}benzonitrilo; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; 1-(4-clorofenil)-2-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol; 2-amino-1-(4-clorofenil)-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol; 4-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; ácido 4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}benzoico; 4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-[4,4']bipiridinilo; 3-(3-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 2-metilamino-1-(4-nitrofenil)-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol; 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 2-(4-clorofenil)-2-fluor-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[6-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]propilamina; 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 4-(2-cloro-3-fluorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 1-{(3,4-diclorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina;

{2-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; 4-{4-[2-azetidin-1-il-1-(4-clorofenoxi)etil]fenil}-1H-pirazol; 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]propilamina; {3-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; 1-{(3,4-diclorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina; y C-(4-clorofenil)-C-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metilamina; y sales, solvatos, tautómeros y N-óxidos de los mismos.

47. Compuesto según la reivindicación 46 que es 2-amino-1-(4-clorofenil)-1[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo.

48. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de sal, solvato, éster o N-óxido.

49. Compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 para su uso en medicina.

50. Compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 para su uso en (a) la profilaxis o tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa B; o (b) la profilaxis o tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa

A.

51. Compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección que se selecciona de entre carcinoma de vejiga, mama, colon, riñón, epidérmico, hepático, pulmonar, esofágico, de vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, endometrio, tiroides, próstata, o piel, un tumor hematopoyético de tipo linfoide, un tumor hematopoyético de tipo mieloide, cáncer folicular de tiroides, un tumor de origen mesenquimático, un tumor del sistema nervioso central o periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides o sarcoma de Kaposi.

52. Compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección que se selecciona de entre cáncer de mama, cáncer de ovario,

cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer esofágico, cáncer escamoso y carcinomas pulmonares macrocíticos.

53. Utilización de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 para:

5 (a) la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa B; o

(b) la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa A; o

(c) la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de 10 una patología o afección que surge del crecimiento celular anormal;

(d) la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad en la que existe un trastorno de la proliferación, la apoptosis o la diferenciación.

54. Composición farmacéutica que comprende un nuevo compuesto como se

15 ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

55. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, comprendiendo dichos proceso:

20 (a) la reacción de un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula

(XI) o un derivado N-protegido del mismo:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

AN

**(Ver fórmula)**

H

X (XI)

(X)

donde A, E, y R1 a R5 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, uno de los grupos X e Y se selecciona de entre cloro, bromo, yodo y trifluorometanosulfonato, y el otro de los grupos X e

25 Y es un grupo éster borato o ácido bórico, en presencia de un catalizador de paladio y una base;

(b) la aminación reductora de un compuesto de fórmula (XXXVI): R1

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

A' E

**(Ver fórmula)**

NN H

(XXXVI) con HNR2R3 en presencia de un agente reductor; y opcionalmente

(c) la conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I).