Compuestos de la fórmula (I) 1 NOR OX 2 RY (I) en la que X esS eYesCR3,

o X esCR3eYesS; R1 es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, CN, alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior; R2 es arilo, heteroarilo o aril-alquilo inferior, dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 13 sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, hidroxi, CN, NO2, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, S (O2) R4, C (O) R5, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirrolilo y NR6R7, dicho alquilo inferior o alcoxi inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, COOH, carbamoílo, amino, halógeno o alcoxi inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, CN, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; R4 es alquilo inferior o amino; R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o amino; R6 y R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior-carbonilo o alquilo inferior-SO2; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables; en donde el término "alquilo inferior" es un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono; y el término "alcoxi inferior" es el grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo inferior.

Derivados de piperidina-amida La invención se refiere a nuevos derivados de piperidina-amida de la fórmula (I)

NO

R

OX

RY

(I) en la que X esS eYesCR3, o X esCR3eYesS; R1 es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, CN, alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior; R2 es arilo, heteroarilo o aril-alquilo inferior, dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 13 sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, hidroxi, CN, NO2, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, S (O2) R4, C (O) R5, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirrolilo y NR6R7, dicho alquilo inferior o alcoxi inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, COOH, carbamoílo, amino, halógeno o alcoxi inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, CN, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; R4 es alquilo inferior o amino; R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o amino;

R6 y R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior-carbonilo o alquilo inferior-SO2; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

La invención se refiere además a un proceso para la fabricación de los anteriores compuestos, a preparaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos así como al uso de tales compuestos para la fabricación de preparaciones farmacéuticas.

Los niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA) conducen a una ß-oxidación mitocondrial en el hígado, que es crucial para efectuar una gluconeogénesis eficiente. La oxidación mitocondrial de los FFA de cadena larga requiere la intervención de dos palmitoiltransferasas dependientes de la carnitina (CPT) unidas a membrana. La CPT1, la enzima de la membrana mitocondrial externa, cataliza la formación de acilcarnitinas de cadena larga. Las isoformas de la CPT1 del hígado (L-CPT1) y del músculo (M-CPT1) están codificadas por dos genes diferentes y se inhiben con la malonil-CoA. El dominio N-ter de la L-CPT1 confiere su baja sensibilidad a la malonil-CoA. La CPT2, la enzima de la membrana mitocondrial interna, reconvierte a las acilcarnitinas de cadena larga en acil-CoA-ésteres de cadena larga. Después, los acil-CoA de cadena larga se ß-oxidan a acetil-CoA, que activa a la piruvato-carboxilasa y la gluconeogénesis. Con arreglo al mecanismo de acción recién descrito, las sustancias farmacéuticamente activas que inhiben la L-CPT1 reducen la ß-oxidación en el hígado, por consiguiente, inhiben la gluconeogénesis y, de este modo, contrarrestan la hiperglucemia.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la actividad de la palmitoil-transferasa de carnitina del hígado 1 (L-CPT1) . Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes farmacéuticamente activos, que son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades moduladas por inhibidores de L-CPT1, en particular enfermedades relacionadas con la hiperglucemia y/o trastornos de tolerancia de la glucosa. Tales enfermedades incluyen p.ej. la diabetes y patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de la insulina (también llamada diabetes de tipo II) , obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad del hígado graso, aterosclerosis, fallo cardíaco congestivo y fallo renal.

A menos que se indique lo contrario se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invención.

En esta descripción, el término “inferior” se emplea para indicar un grupo que contiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.

El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.

El término “amino”, solo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido a través de un átomo de nitrógeno, el grupo amino secundario lleva un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario lleva dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo similares o diferentes o los dos sustituyentes del nitrógeno forman, juntos, un anillo, por ejemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-1-ilo o piperidino, etc., con preferencia amino primario, dimetilamino y dietilamino.

El término “alquilo”, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un resto hidrocarburo alifático saturado, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior descritos a continuación son también grupos alquilo preferidos. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por hidroxi, COOH, carbamoílo, amino, halógeno o alcoxi inferior. Son preferidos los grupos alquilo sin sustituir.

El término “alquilo inferior”, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ilustra también con resto del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por hidroxi, COOH, carbamoílo, amino, halógeno o alcoxi inferior. Son preferidos los grupos alquilo inferior sin sustituir.

El término “cicloalquilo” significa un resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término “fluor-alquilo inferior” se refiere a grupos alquilo inferior que están mono-o multisustituidos por flúor. Son ejemplos de grupos fluor-alquilo inferior el CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3 (CH2) 2, (CF3) 2CH y CF2H-CF2.

El término “alcoxi” se refiere al grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo. El término “alcoxi inferior” se refiere al grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo inferior. Los grupos alcoxi o alcoxi inferior pueden estar opcionalmente sustituido del modo descrito antes en el contexto de la definición de los grupos alquilo y alquilo inferior, respectivamente. Son preferidos los grupos alcoxi y alcoxi inferior sin sustituir.

El término “fluor-alcoxi inferior” se refiere al grupo R”-O-, en el que R” es fluor-alquilo inferior. Son ejemplos de fluoralcoxi inferior el CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3 (CH2) 2-O, (CF3) 2CH-O y CF2H-CF2-O.

El término “arilo”, solo o en combinación, indica un resto fenilo o naftilo, con preferencia el grupo fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes, con preferencia de 1 a 3, elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, NO2, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, carboxi-alquilo inferior, H2NC (O) , (H, alquilo inferior) NC (O) , (alquilo inferior) 2NC (O) , fluor-alquilo inferior, alquilo inferior-SO2, alquilo inferior-SO2O, alquilo inferior-SO2-NH, alquilo inferior-SO2-N (alquilo inferior) , H2NSO2, (H, alquilo inferior) NSO2, (alquilo inferior) 2NSO2, ciano, cicloalquilo, fenilo y feniloxi. Los sustituyentes preferidos son el halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior. Además, los grupos arilo pueden estar sustituidos del modo que se indica seguidamente en la descripción y en las reivindicaciones.

El término “heteroarilo” indica un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones o bien un anillo bicíclico de 9 ó 10 eslabones, que puede contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el furilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, 1, 3-dihidroindolil-2-ona, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo y... [Seguir leyendo]

50 1. Compuestos de la fórmula (I)

1 N

O

R

OX 2

R

Y

(I) en la que X esS eYesCR3, o X esCR3eYesS; R1 es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, CN, alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior; R2 es arilo, heteroarilo o aril-alquilo inferior, dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 13 sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, hidroxi, CN, NO2, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, S (O2) R4, C (O) R5, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirrolilo y NR6R7, dicho alquilo inferior o alcoxi inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, COOH, carbamoílo, amino, halógeno o alcoxi inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, CN, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; R4 es alquilo inferior o amino; R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o amino; R6 y R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior-carbonilo o alquilo inferior-SO2; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables; en donde el término "alquilo inferior" es un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono; y el término "alcoxi inferior" es el grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo inferior.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es S, Y es CR3 y R3 tiene el significado definido en la reivindicación 1.

3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en los que X es CR3, Y es S y R3 tiene el significado definido en la reivindicación 1.

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en los que R1 es fenilo.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en los que R2 es fenilo, bencilo o un heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, 1, 3-dihidroindolil-2-ona, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, indolilo, tienilo, indazolilo, pirazinilo y 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo, dicho fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, hidroxi, CN, fluor

45 674567

alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, S (O2) R, C (O) Ry NRR, en los que R, R, Ry Rtienen los significados definidos en la reivindicación 1.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en los que R2 es fenilo o un heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo y 1, 3-dihidroindolil-2-ona, dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido 67567

por C (O) Ro NRR, en los que R, Ry Rtienen los significados definidos en la reivindicación 1.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en los que R2 es 4-carboxi-fenilo, 3-carboxi-fenilo, 4-acetamida-fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 1, 3-dihidroindol-2-ona-5-ilo o 3-carboxi-piridin-2-ilo.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en los que R3 es hidrógeno o alquilo inferior.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 8, en los que R3 es hidrógeno.

10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en los que R4 es alquilo inferior.

11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en los que R5 es hidroxi, alcoxi inferior o amino.

12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -11, en los que R5 es hidroxi.

13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, en los que R6 y R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior-carbonilo.

14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, en los que R6 y R7 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior-carbonilo.

15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14, en los que R6 es hidrógeno. 15 16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, en los que R7 es acetilo.

17. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, que son enantiómeros R y que se caracterizan mediante la fórmula (Ia)

(Ia) 20 en la que R1, R2, X e Y tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16.

18. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, elegidos entre el grupo formado por: 1-{ (R) -2-[4- (4-cloro-fenil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 2-fenoxi-1-[ (R) -2- (4-fenil-tiazol-2-il) -piperidin-1-il]-etanona, ácido 4-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-benzoico, 2-fenoxi-1-{ (R) -2-[4- (4-trifluormetoxi-fenil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-etanona, ácido 3-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-benzoico, 2-fenoxi-1-[ (R) -2- (4-piridin-2-il-tiazol-2-il) -piperidin-1-il]-etanona, 1-{ (R) -2-[4- (3, 4-difluor-fenil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 2-fenoxi-1-[ (R) -2- (4-piridin-3-il-tiazol-2-il) -piperidin-1-il]-etanona, 1-{ (R) -2-[4- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 2-fenoxi-1-[ (R) -2- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -piperidin-1-il]-etanona, 1-{ (R) -2-[4- (2-metoxi-fenil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R) -2-[4- (4-metanosulfonil-fenil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 6-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-piridina-2-carboxilato de metilo, 5-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-1, 3-dihidro-indol-2-ona, N- (4-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-fenil) -acetamida, 1-{ (R) -2-[4- (4-hidroxi-fenil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 1-[ (R) -2- (4-benzo[1, 3]dioxol-5-il-tiazol-2-il) -piperidin-1-il]-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R) -2-[4- (4-dimetilamino-fenil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R) -2-[4- (3-metil-1H-indol-2-il) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 4-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-benzonitrilo, 3-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-benzonitrilo, 1-{ (R) -2-[4- (6-cloro-piridin-3-il) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 45 1-{ (R) -2-[4- (5-bromo-tiofen-2-il) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 3-{4-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-2-il}-benzoato de metilo, N- (4-{4-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-2-il}-fenil) -acetamida, 1-{ (R) -2-[2- (1H-indazol-3-il) -tiazol-4-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 2-fenoxi-1-{ (R) -2-[2- (6-trifluormetil-piridin-3-il) -tiazol-4-il]-piperidin-1-il}-etanona, 50 2-fenoxi-1-{ (R) -2-[2- (5-trifluormetil-piridin-2-il) -tiazol-4-il]-piperidin-1-il}-etanona, 2-fenoxi-1-[ (R) -2- (2-pirazin-2-il-tiazol-4-il) -piperidin-1-il]-etanona, 1-{ (R) -2-[2- (6-metil-piridin-3-il) -tiazol-4-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 2-fenoxi-1-[ (R) -2- (2-piridin-3-il-tiazol-4-il) -piperidin-1-il]-etanona, 2-fenoxi-1-[ (R) -2- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il) -piperidin-1-il]-etanona, 1-{ (R) -2-[2- (6-metoxi-piridin-3-il) -tiazol-4-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 2-fenoxi-1-[ (R) -2- (2-piridin-2-il-tiazol-4-il) -piperidin-1-il]-etanona, 1-{ (R) -2-[2- (4-fluor-fenil) -tiazol-4-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 4-{4-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-2-il}-benzoato de metilo, 1-{ (R) -2-[2- (4-cloro-bencil) -tiazol-4-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R) -2-[2- (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-2-il) -tiazol-4-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 4-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-benzamida, ácido 3-{4-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-2-il}-benzoico, ácido 4-{4-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-2-il}-benzoico, ácido 6-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-piridina-2-carboxílico, 4-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-benzoato sódico, 3-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-benzoato sódico, 3-{5-metil-2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-benzoato de metilo y ácido 3-{5-metil-2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-benzoico, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

19. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, elegidos entre el grupo formado por: ácido 4-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-benzoico, ácido 3-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-benzoico, 2-fenoxi-1-[ (R) -2- (4-piridin-2-il-tiazol-2-il) -piperidin-1-il]-etanona, 2-fenoxi-1-[ (R) -2- (4-piridin-3-il-tiazol-2-il) -piperidin-1-il]-etanona, 5-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-1, 3-dihidro-indol-2-ona, N- (4-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-fenil) -acetamida, 2-fenoxi-1-[ (R) -2- (2-piridin-3-il-tiazol-4-il) -piperidin-1-il]-etanona, ácido 3-{4-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-2-il}-benzoico, ácido 6-{2-[ (R) -1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-tiazol-4-il}-piridina-2-carboxílico y 3-{2-