DERIVADOS DE OXADIAZOL COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR S1P1.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**(Ver fórmula)**en donde: A es un fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros; R1 es hidrógeno o representa hasta tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C(1-4), cicloalquilo C(5-6), cicloalquenilo C(3-6), alcoxi C(1-4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, ciano, fenilo opcionalmente sustituido o anillos heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos; R2 es hidrógeno o representa hasta tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o ciano; R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, fluoro y metilo; X es un CH2 opcionalmente sustituido o un enlace sencillo; m es de 0 a 1; y n es de 0 a 2. en el que, cuando R1 comprende un fenilo sustituido o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, se sustituye con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo y ciano

La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxadiazol que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de diferentes trastornos.

La esfingosina-1-fosfato (S1P) es un mediador lipídico bioactivo formado por la fosforilación de la esfingosina mediante las esfingosina-cinasas y se encuentra en altos niveles en la sangre. Se produce y se secreta por una serie de tipos de células, incluyendo las de origen hematopoyético tales como las plaquetas y los mastocitos (Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104; Sanchez y Hla 2004, J Cell Biochem 92:913). Tiene un amplio campo de acciones biológicas, incluyendo la regulación de la proliferación celular, diferenciación, motilidad, vascularización y activación de las células inflamatorias y las plaquetas (Pyne y Pyne 2000, Biochem J. 349: 385). Se han descrito cinco subtipos de receptores sensibles a S1 P, S1P1 (Edg-1), S1P2 (Edg-5), S1P3 (Edg-3), S1P4 (Edg-6) y S1 P5 (Edg-8), que forman parte de la familia de genes de diferenciación endotelial acoplado a la proteína G de receptores (Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265, Sanchez y Hla 2004 J Cellular Biochemistry, 92:913). Estos 5 receptores presentan una expresión diferencial de ARNm, siendo el S1P1-3 ampliamente expresado, el S1 P4 expresado en los tejidos linfoide y hematopoyético y el S1 P5 principalmente en el cerebro y en menor grado en el bazo. Emiten señales por medio de diferentes subconjuntos de proteínas G para promover una diversidad de respuestas biológicas (Kluk y Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez y Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913).

Los papeles propuestos para el receptor S1P1 incluyen el tráfico de linfocitos, la inducción/inhibición de las citocinas y los efectos sobre las células endoteliales (Rosen y Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560). Los agonistas del receptor S1 P1 han sido utilizados en varios modelos animales autoinmunes y de trasplantes, incluyendo los modelos de Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) de MS, para reducir la gravedad de la enfermedad inducida (Brinkman et al 2003 JBC 277:21453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108; Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16). Se describe que esta actividad está mediada por el efecto de los agonistas del S1 P1 en la circulación de los linfocitos a través del sistema linfático. El tratamiento con los agonistas del S1 P1 da como resultado el secuestro de los linfocitos dentro de los órganos linfoides secundarios tales como los nódulos linfáticos, induciendo una linfopenia periférica reversible en modelos animales (Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037, Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839). Los datos publicados sobre los agonistas dan a entender que el tratamiento con el compuesto induce la pérdida del receptor S1P1 desde la superficie de la célula a través de la internalización (Graler y Goetzl 2004 FASEB J 18:551; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Biol 12:703) y es esta reducción del receptor S1P1 sobre las células inmunitarias la que contribuye a la reducción del movimiento de las células T desde los ganglios linfáticos de vuelta al torrente sanguíneo.

La eliminación del gen S1P1 produce letalidad embrionaria. Los experimentos para examinar el papel del receptor S1P1 en la migración y tráfico de los linfocitos han incluido la transferencia adoptiva de células T deficientes en S1 P1 marcadas en ratones naturales irradiados. Estas células mostraron una reducción de la salida desde los órganos linfoides secundarios (Matloubian et al 2004 Nature 427:355).

También se ha atribuido al S1P1 un papel en la modulación de la unión de las células endoteliales (Allende et al 2003 Blood 102:3665, Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646). Con respecto a esta acción endotelial, se ha indicado que los agonistas de S1P1 tienen un efecto sobre los ganglios linfáticos aislados que puede ser el contribuir a un papel en la modulación de los trastornos inmunitarios. Los agonistas de S1P1 produjeron un cierre de las puertasestromales endoteliales de los senos linfáticos que drenan los nódulos linfáticos y evitan la salida de los linfocitos (Wei et al 2005, Nat. Immunology 6:1228).

Se ha demostrado que el compuesto inmunodepresor FTY720 (documento JP11080026-A) reduce los linfocitos circulantes en los animales y en el hombre, tiene actividad moduladora de la enfermedad en modelos animales de trastornos inmunitarios y reduce las tasas de remisión en la esclerosis múltiple recurrente remitente (Brinkman et al 2002 JBC 277:21453, Mandala et al 2002 Science 296:346, Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658, Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019, Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108, Morris et al 2005 Eur J Immunol 35:3570, Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308, Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079, Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124). Este compuesto es un profármaco que se fosforila in vivo por la esfingosina cinasas para dar una molécula que tiene actividad agonista en los receptores de S1P1, S1P3, S1 P4 y S1 P5. Los estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con FTY720 produce bradicardia en las primeras 24 horas de tratamiento (Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124). Se cree que la bradicardia es debida al agonismo en el receptor S1 P3, basándose en una serie de experimentos basados en células y animales. Éstos incluyen el uso de animales carentes de S1P3, que a diferencia de los ratones de tipo silvestre, no presentan bradicardia después de la administración de FTY720 y el uso de compuestos selectivos de S1P1. (Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:3501, Sanna et al 2004 JBC 279:13839, Koyrakh et al 2005 American J

5 Transplantation 5:529).

Por lo tanto, existe una necesidad de compuestos agonistas del receptor S1 P1 con selectividad sobre S1 P3 que pueda esperarse que muestren una tendencia reducida a inducir bradicardia.

Las siguientes solicitudes de patente describen derivados de oxadiazol como agonistas de S1 P1: WO03/105771, WO05/058848, WO06/047195, WO06/100633, WO06/115188 WO06/131336, W02007/024922 y WO07/116866. Los documentos WO 05/032465 y WO 04/103279 también describen derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1. Se ha encontrado ahora una clase de compuestos estructuralmente nuevos que proporcionan agonistas del receptor S1P1.

15 Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos:

**(Ver fórmula)**

en donde: A es un fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros;

20 R1 es hidrógeno o representa hasta tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C(1-4), cicloalquilo C(5-6), cicloalquenilo C(3-6), alcoxi C(1-4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, ciano, fenilo opcionalmente sustituido o anillos heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos;

R2 es hidrógeno o representa hasta tres sustituyentes seleccionados entre 25 halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o ciano; R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, fluoro y metilo; X es un CH2 opcionalmente sustituido o un enlace sencillo;

m es de 0 a 1; y

n es de 0 a 2.

Cuando R1 es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo y ciano.

Cuando X es CH2 puede sustituirse por fluoro o metilo.

El término "alquilo" en forma de un grupo o parte de un grupo, por ejemplo alcoxi o hidroxialquilo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado en todas las formas isoméricas. El término "alquilo C(1-4)" se refiere a un grupo alquilo, según se define anteriormente, que contiene al menos 1, y como mucho 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo. Los ejemplos de dichos grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

Los grupos cicloalquilo C(3-6) adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Los...

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo:

**(Ver fórmula)**

en donde: A es un fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros; R1 es hidrógeno o representa hasta tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C(1-4), cicloalquilo C(5-6), cicloalquenilo C(3-6), alcoxi C(1-4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, ciano, fenilo opcionalmente sustituido o anillos heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos;

R2 es hidrógeno o representa hasta tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo o 15 ciano; R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno,

fluoro y metilo; X es un CH2 opcionalmente sustituido o un enlace sencillo; m es de 0 a 1; y n es de 0 a 2. en el que, cuando R1 comprende un fenilo sustituido o un anillo heteroarilo de 5

o 6 miembros, se sustituye con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4), trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo y ciano.

2. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, en el que: A es piridilo, fenilo o tiofeno opcionalmente sustituido; y/o R1 es fenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, cloro, isopropoxi, isobutilo, metoxi, ciano, ciclohexilo, ciclohexenilo o etilo opcionalmente sustituido; y/o

R2 es hidrógeno, cloro o bromo; y/o R3, R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y/o X es CH2; y/o m es 0; y/o n es 0.

3. Un compuesto seleccionado de: Ácido 1-[(4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)metil]1H-pirazol-4-carboxílico Ácido 1-[(4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)metil]1H-pirazol-5-carboxílico Ácido 1-[(4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)metil]1H-pirazol-3-carboxílico Ácido 1-[(4-{5-[4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3il}fenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxílico Ácido 1-{[4-(5-{5-cloro-6-[(1-metiletil)oxi]-3-piridinil}-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil]metil}-1H-pirazol-3-carboxílico Ácido 1-[(4-{5-[4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)metil]1H-pirazol-3-carboxílico Ácido 1-{[4-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}1H-pirazol-3-carboxílico Ácido 1-{[4-(5-{3-cloro-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}1H-pirazol-3-carboxílico Ácido 1-{[4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}1H-pirazol-3-carboxílico Ácido 1-[(4-{5-[2'-fluoro-2-(trifluorometil)-4-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3il}fenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxílico Ácido 1-[(4-{5-[2'-fluoro-2-(trifluorometil)-4-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3il}fenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxílico Ácido 1-[(4-{5-[4-ciclohexil-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)metil]1H-pirazol-3-carboxílico Ácido 1-[(4-{5-[4-(1-ciclohexen-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3il}fenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxílico

Ácido 1-[(4-{5-[4-(2-metilpropil)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3il}fenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxílico

Ácido 1-({4-[5-(2-etil-4-bifenilil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}metil)-1H-pirazol-3carboxílico

Ácido 1-[(4-{5-[4-[(1-metiletil)oxi]-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxa-diazol-3il}fenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxílico

Ácido 1-({4-[5-(2-etil-2'-fluoro-4-bifenilil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil} metil)-1Hpirazol-3-carboxílico

Ácido 1-[(4-{5-[2-(trifluorometil)-4-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil) metil]-1Hpirazol-3-carboxílico

Ácido 1-[(3-cloro-4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3il}fenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxílico

Ácido 1-[(2-cloro-4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3il}fenil)metil]-1H-pirazol-3-carboxílico

Ácido 1-{[3-bromo-4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil]metil}-1H-pirazol-3-carboxílico

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por los receptores S1P1, en el que la enfermedad o el trastorno es esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios crónicos, asma, neuropatías inflamatorias, artritis, trasplante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso, psoriasis, lesión por isquemia-reperfusión, tumores sólidos y metástasis tumoral, enfermedades asociadas con angiogénesis, enfermedades vasculares, afecciones dolorosas, enfermedades víricas agudas, afecciones inflamatorias del intestino, diabetes dependiente de insulina y no dependiente de insulina.

5. Un compuesto para uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por receptores S1P1 de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enfermedad es la esclerosis múltiple.

6. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para fabricar un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por receptores S1P1, en el que la enfermedad o el trastorno es esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios crónicos, asma, neuropatías inflamatorias, artritis, trasplante, enfermedad

de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso, psoriasis, daño por isquemia-reperfusión, tumores sólidos y metástasis de tumores, enfermedades asociadas con la angiogénesis, enfermedades vasculares, condiciones dolorosas, enfermedades virales agudas, trastornos inflamatorios del intestino, diabetes dependiente de insulina y no

5 dependiente de insulina.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es la esclerosis múltiple.

10 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.