DERIVADOS DE LA DIBENZOSUBERONA.

Compuestos de fórmula general: **Fórmula** en donde R1 y R2 son cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno

La presente invención se refiere a 4-[(6-fluor-espiro [1,3-benzodioxol-2,5'-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il) carbonil]-morfolinas de fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde 15 R1 y R2 son cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno.

La invención se refiere además a la fabricación de los

compuestos de fórmula I, a composiciones farmacéuticas que

contienen los compuestos de fórmula I, y a su empleo como

20 medicamentos, especialmente para el tratamiento de la obesidad y otros transtornos. Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I son moduladores del receptor CB1. Se han aislado dos subtipos distintos de receptores de

cannabinoides (CB1 y CB2), y ambos pertenecen a la superfami

lia de receptores copulados con la proteína G. Alternativamente, se han descrito también formas empalmadas de CB1, CB1A y CB1B, pero se expresan solamente a bajos niveles en los tejidos ensayados. (D.Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. 5 Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjögren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264). El receptor CB1 se localiza principalmente en el cerebro, y en 10 menos extensión en diferentes órganos periféricos, mientras que el receptor CB2 está predominantemente distribuido en la periferia, localizado principalmente en el bazo y en las células del sistema inmunológico (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61. En consecuencia, con el

15 fin de evitar efectos secundarios es deseable un compuesto selectivo del CB1. El Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) es el principal compuesto psicoactivo del cáñamo indio (Y. Gaoni, R. Mechoulam,

J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646), cannabis sativa (marihuana), el cual se utiliza en medicina desde hace años (R. Mechoulam (Ed.) en "Cannabinoids as therapeutic Agents", ("Los cannabinoides como agentes terapéuticos"), 1986, páginas 1-20, CRC Press). El Δ9-THC es un agonista del receptor CB1/2 no selectivo y puede adquirirse en los E.E.U.U. como dronabinol (marinol®) para aliviar la emesis inducida por la quimioterapia del cáncer (CIE) y la inversión de la pérdida de peso corporal experimentada por los pacientes de

SIDA mediante la estimulación del apetito. En el Reino Unido,

la nabolinona (LY-109514, Cesamet®), un sintético análogo del Δ9-THC, se emplea para la CIE (R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3(11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs ("Fármacos"), 60 (6) (2000) 1303-1314).

5 La anandamida (araquidoniletanolamida) fué identificada como el ligando endógeno (agonista) para el receptor CB1

(R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, 10 Science ("Ciencia"), 258 (1992) 1946-9). La anandamida y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) modulan en el nervio presináptico terminal negativamente el adenilato ciclasa y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje, y activa el canal que rectifica interiormente el K+ (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience ("Tendencias en la neurociencia"), 21 (12) (1998) 521-8), con lo cual se afecta la liberación del neurotransmisor y/o la acción, la cual disminuye la liberación del neurotransmisor (A.C. Por-ter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60).

20 La anandamida como Δ9-THC aumenta también la alimentación a través del mecanismo mediado por el receptor CB1. Los antagonistas selectivos del receptor CB1 bloquean el aumento de la alimentación asociado con la administración de la anandamida (C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology ("Psicofarmacología"), 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder,

E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16) (1993) 7656

60), ocasionan la pérdida del apetito y la pérdida de peso

(G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117). La leptina es la señal primaria a través de la cual el hipotálamo percibe el estado nutricional y modula la ingestión de alimento y el equilibrio energético. Siguiendo la restricción temporal de alimento los ratones agénicos del receptor CB1 comen menos que sus camadas tipo salvaje, y el SR141716A antagonista del CB1 reduce la ingestión de comida en el tipo salvaje, pero no en los ratones agénicos. Por otra parte, la señalización defectuosa de la leptina está asociada con niveles elevados de endocannabinoides en el hipotálamo, pero no en el cerebelo, en ratones obesos db/db y ob/ob y ratas Zucker. Un tratamiento agudo de leptina de ratas normales y ratones ob/ob reduce la anandamida y el 2-araquidonoil glicerol en el hipotálamo. Estos descubrimientos indican que los endocannabinoides en el hipotálamo pueden activar tónica-mente los receptores CB1 para mantener la ingesta de alimentos y forma parte de los circuitos neuronales regulados por la leptina (V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S.

20 Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825). Se ha informado también que el receptor CB1 juega un papel en la regulación de la masa ósea y la pérdida de hueso que resulta de la deficiencia en estrógenos. Los antagonistas de los receptores CB1 y CB2 de previnieron la pérdida de hueso inducida por la ovariectomía in vivo y ocasionaron la inhibición de los osteoclastos in vitro promoviendo la apopto

sis de los osteoclastos e inhibiendo la producción de varios

factores de los osteoclastos supervivientes (A.I. Idris, R.J. van't Hof, I.R. Greig, S.A. Ridge, D. Baker, R.A. Ross, S.H. Wilson, Nature Medicine 11 (7) (2005), 774-779). Los antagonistas del receptor cannabinoide pueden por lo tanto ser útiles para el tratamiento de la osteoporosis y otras enfermedades óseas como por ejemplo el cáncer asociado con la enfermedad de los huesos y la enfermedad ósea de Paget.

Por lo menos dos antagonistas/agonistas inversos selectivos del CB1 (SR-141716 y SLV-319), están sometidos habi10 tualmente a ensayos clínicos para el tratamiento de la obesidad y/o para dejar de fumar. En un estudio doble ciego controlado por placebo, el SR 141716, a las dosis de 10 y 20 mg diarios, redujo significativamente el peso corporal cuando se comparó con el placebo (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. 15 Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs" ("Antagonistas cannabinoides: de las herramientas de investigación a los potenciales nuevos fármacos"), Abstracts of Papers ("Resumenes de documentos"), 222avo Congreso de la ACS 20 National, Chicago, IL, Estados Unidos, 26-30 de Agosto de 2001). El SR-141716 reduce el peso corporal, la circunferencia de la cintura y aumenta los parámetros metabólicos (HDL del plasma, triglicéridos y la sensibilidad a la insulina) en varios estudios de fase III (lípidos de 25 RIO, Europa RIO y Norte América RIO). Además, el SR-141716 ha mostrado eficacia en un estudio de fase III para el proceso de dejar de fumar (STRATUS-US). Existe todavía la necesidad

de potentes moduladores del CB1 con un peso molecular bajo,

que tengan propiedades fármacocinéticas y fármacodinámicas adecuadas para emplear en medicamentos para humanos. Otros compuestos que han sido propuestos como antagonistas del receptor CB1, ó respectivamente agonistas inversos, son los aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183), como el 6-bromo-(WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster,

S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) ó la 6yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R.M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115 -118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55). El arilbenzo[b]tiofeno y el benzo[b]furano (LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K.

J. Fahey, G. I. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther....

Compuestos de fórmula general:

**(Ver fórmula)**

en donde

R1 y R2 son cada uno, independientemente entre sí,

hidrógeno o halógeno.

10 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son hidrógeno.

3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, el cual es la 4-[(6-fluor-espiro[1,3-benzodioxol-2,5'[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-morfolina.

15 4. Un procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula I como se ha definido en una cualquiera de la reinvidicaciones 1 a 3, el cual procedimiento comprende,

la reacción de un 5,5-dicloro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en donde R1 y R2 son cada uno, independientemente entre

sí, hidrógeno o halógeno,

con el derivado de catecol de fórmula

**(Ver fórmula)**

a elevada temperatura para obtener un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

5. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reinvidicaciones 1 a 3 y una carga farmacéuticamente aceptable y/o un coadyuvante.

6. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 5, para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos psíquicos, especialmente ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión, abuso de psicotropos, por ejemplo para el abuso y/o dependencia de una substancia, incluyendo la dependencia al alcohol y la dependencia a la nicotina, neuropatías,

esclerosis múltiple, migraña, estrés, epilepsia, disquinesias, enfermedad de Parkinson, amnesia, trastornos cognitivos, déficit de memoria, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes 5 tipo II ó diabetes no insulinodependiente (NIDD), enfermedades gastrointestinales, vómitos, diarrea, trastornos urinarios, trastornos cardiovasculares, trastornos de infértillidad, inflamaciones, infecciones, cáncer, neuroinflamación en particular en la ateroesclerosis o el síndrome de 10 Guillain-Barré, encefalitis vírica, accidentes cerebrovasculares y trauma craneal así como también enfermedades de los huesos como por ejemplo la osteoporosis, en particular la osteoporosis asociada con una predisposición genética, deficiencia hormonal o envejecimiento, cáncer asociado a una enfermedad ósea y la enfermedad de Paget de los huesos.

7. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 3, para emplear como substancias terapéuticamente activas.

8. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para emplear como substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos psíquicos, especialmente ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión, abuso de psicótropos, por ejemplo para el abuso y/o dependencia de una substancia, incluyendo la dependencia al alcohol y la dependencia a la nicotina, neuropatías, esclerosis múltiple, migraña, estrés, epilepsia, disquinesias, enfermedad de Parkinson, amnesia, trastornos cognitivos, déficit de memoria, demencia senil, enfermedad de

Alzheimer, trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes tipo II ó diabetes no insulinodependiente (NIDD), enfermedades gastrointestinales, vómitos, diarrea, trastornos urinarios, trastornos cardiovasculares, trastornos de inferti5 lidad, inflamaciones, infecciones, cáncer, neuroinflamación en particular en la aterosclerosis o el síndrome de Guillain-Barré, encefalitis vírica, accidentes cerebrovasculares y trauma craneal así como también enfermedades de los huesos como por ejemplo la osteoporosis, en particular la osteoporosis asociada con una predisposición genética, deficiencia hormonal o envejecimiento, cáncer asociado a una enfermedad ósea y la enfermedad de Paget de los huesos.

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