DERIVADOS DE ISOINDOL COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR EP4.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: Acido {4-[4,

9-bis(etiloxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3- clorofenil}acetico ; Acido {3-cloro-4-[1,3-dioxo-4,9-bis(propiloxi)-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2- il]fenil}acetico ; Acido (4-{4,9-bis(1-metiletoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3- clorofenil)acetico; Acido {4-[4,9-bis(etiloxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3- bromofenil}acetico; Acido {3-bromo-4-[1,3-dioxo-4,9-bis(propiloxi)-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2- il]fenil}acetico; Acido (4-{4,9-bis(1-metiletoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3- bromofenil)acetico; Acido (4-{4,9-bis(1-metiletoxi)-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3- clorofenil)acetico; Acido {3-cloro-4-[1-oxo-4,9-bis(propiloxi)-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2- il]fenil}acetico; Acido {3-bromo-4-[1-oxo-4,9-bis(propiloxi)-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2- il]fenil}acetico; Acido (4-{4,9-bis(1-metiletoxi)-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3- bromofenil)acetico; y sales de los mismos

Esta invención se refiere a derivados de indol, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina.

Los compuestos de la presente invención son agonistas del receptor EP4.

Una serie de artículos de revisión describen la caracterización y la relevancia terapéutica de los receptores prostanoides así como los agonistas y antagonistas selectivos usados más comúnmente: Eicosanoids; From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, y Velo editores, Plenum Press, New York, 1996, capítulo 14, 137-154 y Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87 y Prostanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S Narumiya et al., Physiological Reviews 1999, 79(4), 1193-126.

El receptor EP4 es un receptor 7-transmembrana y su ligando natural es la prostaglandina PGE2. La PGE2 también presenta afinidad hacia los otros receptores EP (tipos EP1, EP2 y EP3). El receptor prostanoide EP4 cae dentro de un grupo de receptores normalmente asociados con la elevación de las concentraciones de adenosina monofosfato cíclica intracelular (cAMP). El receptor EP4 está asociado con la relajación del músculo liso, la presión intraocular, el dolor (en particular el dolor inflamatorio, neuropático y visceral), inflamación, neuroprotección, diferenciación de linfocitos, procesos metabólicos del hueso, actividades alérgicas, promoción del sueño, regulación renal, secreción gástrica o del mucus entérico y secreción de bicarbonato duodenal. El receptor EP4 juega un importante papel en el cierre del ductus arteriosus, vasodepresión, inflamación y remodelación del hueso como está revisado por Narumiya en Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2002, 68-69 557

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Un número de publicaciones han demostrado que PGE2 actuando a través del subtipo de receptor EP4, y los agonistas EP4 solos, pueden regular las citoquinas inflamatorias después del estimulo inflamatorio. Takayama et al en Journal of Biological Chemistry 2002, 277(46), 44147-54 mostraron que PGE2 modula la inflamación durante las enfermedades inflamatorias mediante la supresión de macrófagos derivados de la producción de quemoquinas vía el receptor EP4. En Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10(7), 2103-2110, Maruyama et al demuestran que el agonista selectivo del receptor EP4 (ONO-AE1-437) suprime el TNF-º inducido por LPS en sangre entera de seres humano mientras que aumenta los niveles de IL-10. Un artículo en Anesthesiology, 2002, 97,170-176 sugiere que el agonista del receptor EP4 selectivo (ONO-AE1-329) inhibe efectivamente la hiperalgesia mecánica y térmica y las reacciones inflamatorias en la monoartritis aguda y crónica.

Dos artículos independientes de Sakuma et al en Journal of Bone and Mineral Research 2000, 15(2), 218-227 y Miyaura et al en Journal of Biological Chemistry 2000, 275(26), 19819-23, reportan la formación de osteoblastos impedidos en células cultivadas del receptor EP4 de ratón knock-out. Yoshida et al en Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2002, 99(7), 45804585, mediante el uso de ratones que carecen cada uno de los subtipos EP del receptor PGE2 , identificaron EP4 como el receptor que media la formación de hueso en respuesta a la administración de PGE2. También demostraron que el agonista (ONO-4891) del receptor EP4 selectivo consistentemente induce la formación de hueso en ratones tipo silvestre. Adicionalmente, Terai et al en Bone 2005, 37(4), 555-562 han mostrado que la presencia de un agonista (ONO-4819) del receptor EP4 selectivo aumenta la capacidad de rhBMP-2, una citoquina terapéutica que puede inducir la formación de hueso, de inducir hueso.

Investigaciones posteriores por Larsen et al muestran el efecto de PGE2 sobre la secreción en la segunda parte del duodeno humano que está mediada a través del receptor EP4 (Acta. Physiol: Scand. 2005, 185, 133-140). También, se ha mostrado que el agonista (ONO-AE1-329) del receptor EP4 selectivo puede proteger de la colitis en ratas (Nitta et al en Scandinavian Journal of Immunology 2002, 56(1), 66-75).

Doré et al en The European Journal of Neuroscience 2005, 22(9), 2199-206 han mostrado que PGE2 puede proteger las neuronas frente a la toxicidad del péptido beta amiloide por medio de la actuación sobre los receptores EP2 y EP4. Además Doré ha demonstrado en Brain Research 2005, 1066(1-2), 71-77 que un agonista (ONO-AE1-329) del receptor EP4 protege frente a la neurotoxicidad en un modelo de excitotoxicidad aguda en el cerebro.

Woodward et al en Journal of Lipid Mediators 1993, 6(1-3), 545-53 encontraron que la presión intraocular podía disminuirse usando agonistas prostanoides selectivos. Dos publicaciones en Investigative Ophthalmology & Visual Science han mostrado que el receptor EP4 prostanoide se expresa en células epiteliales de lentes humanas (Mukhopadhyay et al 1999, 40(1), 105-12), y sugiere un papel fisiológico para el receptor EP4 prostanoide en la modulación del flujo en el marco trabecular del ojo (Hoyng et al 1999, 40(11), 2622-6).

Los compuestos que muestran actividad de unión al receptor EP4 han sido descritos en, por ejemplo, los documentos de patente internacional WO98/55468, WO00/18744, WO00/03980, WO00/15608, WO0016760, WO00/21532, los documentos de patente europea EP0855389, EP0985663, los documentos de patente internacional WO02/50031, WO02/50032, WO02/50033, WO02/064564, WO03/103604, WO03/077910, WO03/086371, WO04/037813, WO04/067524, WO04/085430, el documento de patente de los Estados Unidos US04/142969,los documentos de patente internacional WO05/021508, WO05/105733, WO05/105732, WO05/080367, WO05/037812, WO05/116010 y WO06/122403.

Derivados de indoprofeno tales como el ácido [4-(1-oxo-1,3-dihidro-2Hbenzo[f]isoindol-2-il)fenil]-2-propiónico, sal sódica, han sido descritos por Rufer et. al. en Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 1978, 13, 193.

Los compuestos de la presente invención han mostrado que exhiben actividades ventajosas in vivo e in vitro cuando se prueban en los ensayos biológicos descritos en este documento.

La presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Ácido {4-[4,9-bis(etiloxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3clorofenil}acético ; Ácido {3-cloro-4-[1,3-dioxo-4,9-bis(propiloxi)-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2il]fenil}acético ;

Ácido (4-{4,9-bis(1-metiletoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3clorofenil)acético;

Ácido {4-[4,9-bis(etiloxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3bromofenil}acético;

Ácido {3-bromo-4-[1,3-dioxo-4,9-bis(propiloxi)-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2il]fenil}acético;

Ácido (4-{4,9-bis(1-metiletoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3bromofenil)acético ;

Ácido (4-{4,9-bis(1-metiletoxi)-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3clorofenil)acético;

Ácido (4-{4,9-bis(1-metiletoxi)-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3bromofenil)acético; y las sales de los mismos (de aquí en adelante “los compuestos de la invención”).

Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales mencionadas anteriormente serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden encontrar utilidad otras sales, por ejemplo en la preparación de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias; aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas naturales; y las aminas cíclicas. En particular las bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2dietilaminoetanol,...

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: Ácido {4-[4,9-bis(etiloxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3clorofenil}acético ; Ácido {3-cloro-4-[1,3-dioxo-4,9-bis(propiloxi)-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2il]fenil}acético ; Ácido (4-{4,9-bis(1-metiletoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3clorofenil)acético; Ácido {4-[4,9-bis(etiloxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3bromofenil}acético; Ácido {3-bromo-4-[1,3-dioxo-4,9-bis(propiloxi)-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2il]fenil}acético; Ácido (4-{4,9-bis(1-metiletoxi)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3bromofenil)acético; Ácido (4-{4,9-bis(1-metiletoxi)-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3clorofenil)acético; Ácido {3-cloro-4-[1-oxo-4,9-bis(propiloxi)-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2il]fenil}acético; Ácido {3-bromo-4-[1-oxo-4,9-bis(propiloxi)-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2il]fenil}acético; Ácido (4-{4,9-bis(1-metiletoxi)-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3bromofenil)acético; y sales de los mismos.

2. Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, para uso en medicina humana o veterinaria.

3. Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de una afección que está mediada por la acción, o pérdida de acción, de PGE2 en los receptores EP4.

4. EL uso de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección que está mediada por la acción de PGE2 en los receptores EP4.

5. El uso según la reivindicación 4, en donde la afección se selecciona del grupo que consiste en el dolor, y los trastornos inflamatorios, inmunológicos, óseos, neurodegenerativos o renales.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, y uno o más vehículos o diluyentes aceptables.

7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.