Compuesto, o un estereoisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es:

La invención abarca nuevos derivados de isoindolina, composiciones farmacéuticas de estos compuestos y usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento, la prevención y la gestión de enfermedades mediadas por la inhibición de PDE4 y/o asociadas con niveles anormales de TNF-α.

Se ha informado de que los derivados de isoindolina son útiles en el tratamiento, la prevención y la gestión de varios trastornos o enfermedades. Por ejemplo, la patente US No. 6.667.316, que se incorpora a la presente memoria, en su totalidad, por referencia, divulga un género de compuestos que reducen los niveles de Factor de Necrosis Tumoral alfa (Tumor Necrosis Factor alpha, TNF-α) e inhiben las fosfodiesterasas (PDE). Sin embargo, existe una necesidad sostenida de compuestos efectivos en el tratamiento, la prevención y/o la gestión de varios trastornos y enfermedades mediadas por TNF-α y PDEs.

TRNF-α

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citoquina que es liberada, principalmente, mediante inflamación y fagocitos mononucleares en respuesta a inmunoestimuladores. TNF-α es capaz de mejorar la mayoría de los procesos celulares, tales como diferenciación, reclutamiento, proliferación y degradación proteolítica. A niveles bajos, TNF-α confiere protección contra agentes infecciosos, tumores y daño tisular. Sin embargo, TNF-α tiene también un papel en muchas enfermedades. Cuando es administrado a pacientes, tales como seres humanos, TNF-α causa o agrava la inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las observadas durante infecciones agudas y estados de shock. Una producción mejorada o no regulada de TNF-α se ha visto implicada en un número de enfermedades y afecciones médicas, por ejemplo, cánceres, tales como tumores sólidos y tumores transmitidos en la sangre; enfermedad cardíaca, tal como fallo cardíaco congestivo; y enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes.

El cáncer es una enfermedad particularmente devastadora, e incrementos en niveles de TNF-α en sangre están implicados en el riesgo de cáncer y en su propagación. Normalmente, en sujetos sanos, las células cancerosas no sobreviven en el sistema circulatorio, siendo una de las razones que el revestimiento de los vasos sanguíneos actúa como una barrera para la extravasación de células tumorales. Sin embargo, se ha mostrado que los niveles incrementados de citoquinas incrementan sustancialmente la adhesión de células cancerosas al endotelio, in vitro. Una explicación es que las citoquinas, tales como TNF-α, estimulan la biosíntesis y la expresión de unos receptores de la superficie celular llamados ELAM-1. ELAM-1 es un miembro de una familia de receptores de adhesión celular dependiente de calcio, conocido como LEC-CAMs, que incluye LECAM-1 y GMP-140. Durante una respuesta inflamatoria, ELAM-1 en las células endoteliales funciona como un “receptor dirigido” para leucocitos. Se ha mostrado que ELAM-1 en células endoteliales media la adhesión incrementada de células de cáncer de colon a endotelio tratado con citoquinas (Rice et al., 1989, Science 246: 1303-1306).

Las enfermedades inflamatorias, tales como artritis, afecciones artríticas relacionadas (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad intestinal inflamatoria, sepsis, psoriasis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas son también achaques problemáticos y actuales. TNF-α juega un papel central en la respuesta inflamatoria y la administración de sus antagonistas bloquea respuestas agudas y crónicas en modelos animales de enfermedad inflamatoria.

La producción mejorada o no regulada de TNF-α se ha visto implicada en enfermedades víricas, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, VIH, hepatitis, síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedades de resorción ósea, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas, dermatitis, fibrosis quística, shock séptico, sepsis, shock endotóxico, shock hemodinámico, síndrome séptico, lesión por reperfusión post isquémica, meningitis, psoriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, enfermedad huésped contra injerto (GVHD), rechazo de injerto, enfermedad autoinmune, espondilitis reumatoide, afecciones artríticas, tales como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide y osteoartritis, osteoporosis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra, daño por radiación, asma, y lesión alveolar hiperóxica. Tracey et al., 1987, Nature 330:662-664 y Hinshaw et al., 1990, Circ. Shock 30:279-292 (shock endotóxico); Dezube et al., 1990, Lancet, 335:662 (caquexia); Millar et al., 1989, Lancet 2:712-714 y Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg. 124: 14001405 (síndrome de distrés respiratorio del adulto); Bertolini et al., 1986, Nature 319:516-518, Johnson et al., 1989, Endocrinology 124:1424-1427, Holler et al., 1990, Blood 75:1011-1016, y Grau et al., 1989, N. Engl. J. Med. 320: 15861591 (enfermedades de resorción ósea); Pignet et al., 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnette et al., 1989, Inflammation 13:329-339 y Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42 (enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas); Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145 (artritis reumatoide); von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology 109:129-135 (enfermedad de Crohn); Duh et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974-5978, Poll et al., 1990, Proc. Nat. Acad Sci. 87: 782-785, Monto et al., 1990, Blood 79:2670, Clouse et al., 1989, J Immunol. 142, 431438, Poll et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poli et al. 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-784, Folks et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. 86:2365-2368 (VIH e infecciones oportunistas resultantes del VIH).

PDE4

Monofosfato de adenosina 3',5'-cíclica (cAMP) es otra enzima que juega un papel en muchas enfermedades y afecciones, tales como, pero sin limitarse, a asma e inflamación (Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Se ha informado de que la elevación de cAMP en leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la subsiguiente liberación de mediadores inflamatorios, incluyendo TNF-α y factores κB nucleares (NF-κB). Los niveles incrementados de cAMP conducen también a la relajación del músculo liso tráqueo-bronquial.

Se cree que el principal mecanismo celular para la inactivación de cAMP es la rotura de cAMP por una familia de isoenzimas a las que se hace referencia como fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) (Beavo y Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990). Hay doce miembros conocidos de la familia de PDEs. Se reconoce que la inhibición de PDE de tipo IV (PDE4) es particularmente efectiva tanto en la inhibición de la liberación mediada inflamatoria como en la relajación del músculo liso tráqueo-bronquial (Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). De esta manera, los compuestos que inhiben específicamente PDE4 pueden inhibir la inflamación y ayudar a la relajación del músculo liso tráqueo-bronquial con un mínimo de efectos secundarios no deseados, tales como efectos anti-plaquetas y cardiovasculares.

La familia de PDE4 que es específica para cAMP es, actualmente, la más grande, y está compuesta de al menos 4 isozimas (a-d), y múltiples variantes alternativas de corte y empalme (Houslay, M.D. et al. in Advances in Pharmacology 44, eds. J. August et al., p.225, 1998). Puede haber más de 20 isoformas de PDE4 expresadas en un patrón celular específico regulado por un número de promotores diferentes. Los estados de enfermedad para los cuales se han buscado inhibidores PDE4 selectivos incluyen: asma, dermatitis atópica, depresión, lesión por reperfusión, shock séptico, shock tóxico, shock endotóxico, síndrome de distrés respiratorio del adulto, diabetes autoinmune, diabetes insípida, demencia multi-infarto, SIDA, cáncer, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, isquemia cerebral, psoriasis, rechazo de aloinjerto, restenosis, colitis ulcerativa, caquexia, malaria cerebral, rino-conjuntivitis alérgica, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis crónica, granuloma cosinofílico y encefalomielitis autoinmune (Houslay et al., 1998). PDE4 está presente en el cerebro y en células inflamatorias principales y se ha encontrado en... [Seguir leyendo]

1. Compuesto, o un estereoisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es:

2. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un excipiente o un portador farmacéuticamente aceptable.

3. Forma de dosificación que comprende un compuesto según la reivindicación 1, en el que la forma de dosificación es preparada, opcionalmente, para ser adecuada para una administración oral o parenteral.

4. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, la prevención o la gestión de angiogénesis no deseada.

5. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, la prevención o la gestión de cáncer.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el cáncer es un tumor sólido o un tumor transmitido en la sangre.

7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el cáncer es de piel, de nodo linfático, de mama, de cérvix, de útero, de tracto gastrointestinal, de pulmón, de ovario, de próstata, de colon, rectal, de boca, cerebral, de cabeza y cuello, de garganta, de testículos, de riñón, de páncreas, de hueso, de bazo, de hígado, de vejiga, de laringe o de las vías nasales.

8. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, la prevención o la gestión de una enfermedad o un trastorno, en el que la enfermedad o el trastorno es una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, artritis, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Crohn, úlceras aftosas, caquexia, enfermedad de huésped contra injerto, asma, sindroma de distrés respiratorio del adulto, inflamación de los pulmones, depresión, trastorno pulmonar obstructivo crónico, enfermedad intestinal inflamatoria, dermatitis atópica, psoriasis o síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

9. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, la prevención o la gestión de asma.

10. Compuesto según la reivindicación 9, que es preparado para ser administrado mediante un inhalador.

11. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, la prevención o la gestión de esclerosis múltiple.

12. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, la prevención o la gestión de enfermedad cardíaca.

13. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, la prevención o la gestión de síndrome de dolor regional complejo.

14. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, la prevención o la gestión de enfermedad mieloproliferativa.

15. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, la prevención o la gestión de síndrome mielodisplásico.

16. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, la prevención o la gestión de un trastorno nervioso central.

17. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, la prevención o la gestión de degeneración macular.

18. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, la prevención o la gestión de una enfermedad

**(Ver fórmula)**

o un trastorno relacionado con el amianto.

19. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o gestionar angiogénesis no deseada, cáncer, una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, artritis, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Crohn, úlceras aftosas, caquexia, enfermedad de huésped contra injerto, asma, sindroma de distrés respiratorio del adulto, inflamación de los pulmones, depresión, trastorno pulmonar obstructivo crónico, enfermedad intestinal inflamatoria, dermatitis atópica, psoriasis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, asma, esclerosis múltiple, enfermedad cardíaca, síndrome de dolor regional complejo, una enfermedad mieloproliferativa, síndrome mielodisplásico, un trastorno nervioso central, degeneración macular o una enfermedad o un trastorno relacionado con el amianto.

20. Uso según la reivindicación 19, en el que el cáncer es un tumor sólido o un tumor transmitido en la sangre.

21. Uso según la reivindicación 19, en el que el cáncer es de piel, de nodo linfático, de mama, de cérvix, de útero, de tracto gastrointestinal, de pulmón, de ovario, de próstata, de colon, rectal, de boca, cerebral, de cabeza y cuello, de garganta, de testículos, de riñón, de páncreas, de hueso, de bazo, de hígado, de vejiga, de laringe o de las vías nasales.

22. Uso según la reivindicación 19, en el que el medicamento es para su uso en el tratamiento, la prevención o la 15 gestión de asma, y en el que el medicamento está preparado para ser administrado mediante un inhalador.