BENZO(F)ISOINDOLES COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR EP4.

Un agonista de receptor EP4 seleccionado del grupo consistente en:

ácido (3-cloro-4-{1,3-dioxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} fenil)acético; ácido (3-cloro-4-{1-oxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} fenil)acético; ácido (4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} -3-fluorofenil)acético; ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} fenil)acético; ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} fenil)acético; ácido (3-cloro-4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} fenil)acético; ácido (4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} -3-fluorofenil)acético; ácido (4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} -3-fluorofenil)acético; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo

Benzo(f)isoindoles como agonistas del receptor EP₄.

Esta invención se refiere a derivados de naftaleno, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su empleo en medicina.

Los compuestos de la presente invención son agonistas de receptor EP₄.

Una serie de artículos de revisión describen la caracterización y la relevancia terapéutica de los receptores de prostanoides así como los agonistas y antagonistas selectivos usados más comúnmente: Eicosanoids; From Biotechnology to Therapeutic Applications, compilado por Folco, Samuelsson, Maclouf y Velo, Plenum Press, New York, 1996, capítulo 14, 137-154, y Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87, y Prostanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S. Narumiya et al., Physiological Reviews 1999, 79(4), 1193-126.

El receptor EP₄ es un receptor 7-transmembranal y su ligando natural es la prostaglandina PGE₂. La PGE₂ también presenta afinidad hacia los otros receptores EP (tipos EP₁, EP₂ y EP₃). Los receptores de prostanoides EP₄ se encuadran en un grupo de receptores asociados normalmente con la elevación de los niveles de adenosinmonofosfato cíclico (cAMP) intracelulares. El receptor EP₄ está asociado con la relajación del músculo liso, la presión intraocular, el dolor (en particular el dolor inflamatorio, neuropático y visceral), la inflamación, neuroprotección, diferenciación linfocítica, procesos del metabolismo óseo, actividades alérgicas, inducción del sueño, regulación renal, secreción de moco gástrico o entérico, y secreción duodenal de bicarbonato. El receptor EP₄ desempeña un papel importante en el cierre del ducto arterial, vasodepresión, inflamación y remodelación ósea, de acuerdo con el artículo de revisión de Narumiya en Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2002, 68-69, 557-73.

Diversas publicaciones han demostrado que la PGE₂ que actúa a través del subtipo de receptor EP₄, y antagonistas exclusivos de EP₄, pueden regular citocinas inflamatorias después de un estímulo inflamatorio. Takayama et al., en Journal of Biological Chemistry 2002, 277(46), 44147-54, han demostrado que la PGE₂ modula la inflamación durante enfermedades inflamatorias al suprimir la producción de quimiocinas derivadas de macrófagos a través del receptor EP₄. En Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10(7), 2103-2110, Maruyama et al. demuestran que el agonista selectivo de receptor EP₄ (ONO-AE1-437) suprime el TNF-α inducido por LPS en la sangre humana entera, al tiempo que incrementa los niveles de IL-10. Un artículo en Anesthesiology, 2002, 97,170-176, sugiere que un agonista selectivo de receptor EP₄ (ONO-AE1-329) ha inhibido eficazmente la hiperalgesia mecánica y térmica y las reacciones inflamatorias en la monoartritis aguda y crónica.

Dos artículos independientes de Sakuma et al. en Journal of Bone and Mineral Research 2000, 15(2), 218-227, y de Miyaura et al. en Journal of Biological Chemistry 2000, 275(26), 19819-23, informan de la formación insuficiente de osteoclastos en células cultivadas procedentes de ratones desprovistos por modificación genética (en inglés "knock-out mice") del EP₄. Yoshida et al., en Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2002, 99(7), 4580-4585, utilizando ratones desprovistos en cada caso de uno de los subtipos EP de receptores de PGE₂, han identificado al EP₄ como el receptor que interviene en la formación ósea en respuesta a la administración de PGE₂. También han demostrado que un agonista selectivo de receptor EP₄ (ONO-4819) induce de manera consistente la formación ósea en ratones normales. Además, Terai et al., en Bone 2005, 37(4), 555-562, han demostrado que la presencia de un agonista selectivo de receptor EP₄ (ONO-4819) incrementó la capacidad de inducción ósea de rhBMP-2, una citocina terapéutica que puede inducir la formación ósea.

Investigaciones adicionales de Larsen et al. demuestran que en los efectos de PGE₂ sobre la secreción en la segunda porción del duodeno humano interviene el receptor EP₄ (Acta. Physiol. Scand. 2005, 185, 133-140). Se ha demostrado asimismo, que un agonista selectivo de receptor EP₄ (ONO-AE1-329) puede proteger a ratas frente a la colitis (Nitta et al., en Scandinavian Journal of Immunology 2002, 56(1), 66-75).

Doré et al., en The European Journal of Neuroscience 2005, 22(9), 2199-206, han demostrado que la PGE₂ puede proteger a neuronas frente a la toxicidad de péptidos beta-amiloides al actuar sobre receptores EP₂ y EP₄. Doré, en Brain Research 2005, 1066(1-2), 71-77, ha demostrado además que un agonista de receptor EP₄ (ONO-AE1-329) protege de la neurotoxicidad en un modelo agudo de excitotoxicidad en el cerebro.

Woodward et al., en Journal of Lipid Mediators 1993, 6(1-3), 545-53, han hallado que se puede reducir la presión intraocular mediante el empleo de agonistas selectivos de prostanoides. Dos artículos en Investigative Ophthalmology & Visual Science han demostrado que el receptor EP₄ de prostanoides está expresado en células epiteliales del cristalino humano (Mukhopadhyay et al., 1999, 40(1), 105-12), y sugieren un papel fisiológico para el receptor EP₄ de prostanoides en la modulación del flujo en la red trabecular del ojo (Hoyng et al., 1999, 40(11), 2622-6).

Se han descrito compuestos que presentan actividad de fijación a receptor EP₄ en, por ejemplo, los documentos WO98/55468, WO00/18744, WO00/03980, WO00/15608, WO0016760, WO00/21532, EP0855389, EP0985663, WO02/50031, WO02/50032, WO02/50033, WO02/064564, WO03/103604, WO03/077910, WO03/086371, WO04/037813, WO04/067524, WO04/085430, US04/142969, WO05/021508, WO05/105733, WO05/105732, WO05/080367, WO05/037812 y WO05/116010.

Rufer et al., en Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica, 1978, 13, 193, han descrito derivados de indoprofeno tales como la sal sódica del ácido [4-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-2-propiónico.

La presente invención provee un agonista de receptor EP₄ seleccionado del grupo consistente en:

ácido (3-cloro-4-{1,3-dioxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{1-oxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético;

ácido (4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético;

o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo "los compuestos de la invención").

Se entiende por "derivado farmacéuticamente aceptable" cualquier sal, solvato o éster, o sal o solvato, farmacéuticamente aceptables, de dicho éster de los compuestos de la invención, o cualquier otro compuesto que tras ser administrado al destinatario sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la invención o un metabolito o residuo activos del mismo.

Se observará que, para uso farmacéutico, las sales antes mencionadas serán las sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden encontrar utilidad otras sales, por ejemplo en la preparación de compuestos de la invención y de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm....

1. Un agonista de receptor EP₄ seleccionado del grupo consistente en:

ácido (3-cloro-4-{1,3-dioxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{1-oxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético;

ácido (4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético;

o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, para uso en medicina humana o veterinaria.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de una afección en la cual interviene la acción, o la falta de acción, de PGE₂ en receptores EP₄.

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección en la cual interviene la acción de PGE₂ en receptores EP₄.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, y uno o más vehículos o diluyentes aceptables para la misma.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.