DERIVADOS DE FENILPENTADIENOÍLO Y SU UTILIZACIÓN COMO ANTAGONISTAS DE PAR-1.

Compuestos de fórmula general (I): **Fórmula** en la que: R1 y R2,

idénticos o diferentes, representan: un átomo de hidrógeno o halógeno, CN o NO2, no representando R1 y R2 hidrógeno simultáneamente, m representa: 1 ó 2, n representa: 0, 1 ó 2, R3 representa: fenilo sustituido o no con uno o más residuos seleccionados de entre halógeno, hidroxilo o alquilo C1-C6 lineal o ramificado; alquilo C2-C6 lineal o ramificado sustituido o no con uno o más residuos seleccionados de entre halógeno o hidroxilo; cicloalquilo que comprende 3 a 10 átomos de carbono; piridina; tiofeno; pirrol sustituido o no con alquilo C1-C6 lineal o ramificado; tiazol o furano; o sus sales o solvatos terapéuticamente aceptables

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La presente invención se refiere a derivados de fenilpentadienoílo, a un procedimiento de preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a la utilización de los mismos como fármacos destinados al tratamiento y/o prevención de trombosis arterial y venosa, síndromes coronarios agudos, restenosis, angina estable, trastornos del ritmo cardiaco, infarto miocárdico, hipertensión, insuficiencia cardiaca, ictus, trastornos inflamatorios, enfermedades pulmonares, enfermedades gastrointestinales, desarrollo de fibrosis en los pacientes de enfermedad hepática crónica, cáncer y enfermedades de la piel. Asimismo, la presente invención se refiere a combinaciones de los compuestos inventivos con otros agentes cardiovasculares.

La trombosis se considera un factor primario en la oclusión vascular, que es la causa de varias complicaciones fisiopatológicas. De esta manera, la terapia antitrombótica resulta muy importante debido a que puede reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular y los sucesos coronarios. Aunque varios tipos de moléculas han demostrado actividad antitrombótica efectiva en el ser humano, persiste la necesidad de nuevas moléculas que proporcionan ventajas en comparación con los compuestos existentes, algunos de los cuales presentan un impacto negativo sobre el tiempo de hemorragia o son acompañados por otros efectos secundarios no deseables (tales como, por ejemplo, el riesgo de úlcera con la aspirina).

Recientemente se ha clonado el receptor 1 activado por proteasa (PAR-1) (Vu et al., Cell 64:1057-1068, 1991) y se ha elucidado el mecanismo de acción (Coughlin et al., J. Clin. Invest. 89(2):351-355, 1992). Este receptor, presente notablemente sobre la superficie de las plaquetas pero también sobre la superficie de las células endoteliales (O'Brien et al., J. Biol. Chem. 275:13502-13509, 2000), células de músculo liso (Hamilton et al., Br. J. Pharmacol. 130:181-188, 2000) y fibroblastos (Hung et al., J. Cell. Biol. 116(3):827-832, 1992), resulta activado por la trombina y de esta manera también se denomina receptor de trombina. El extremo N-terminal de la proteína es cortado por la trombina entre la arginina 41 y la serina 42 para liberar un nuevo extremo que actuará, tras el plegamiento en el sitio activo, como un agonista de receptor (Vu et al., Nature 353:674-677, 1991). Con respecto a las plaquetas, este mecanismo específico de activación del receptor PAR-1 conduce a la agregación plaquetaria mediada por trombina.

El bloqueo de dicha activación, por ejemplo con antagonistas de receptor PAR-1, puede inhibir la agregación plaquetaria mediada por trombina (Ahn et al., Drug of the Future 26:1065-1085, 2001). El bloqueo de estos receptores puede conducir, de esta manera, al tratamiento o prevención de la trombosis (Derian et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 855-861, 2003), síndromes coronarios agudos (Ossovskaya et al., Physiol. Rev. 84:579-621, 2004) y la restenosis (Maryanoff et al., Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents, 13-36, 2003) y puede reducir las necrosis miocárdicas durante el infarto o la reperfusión (Steinberg et al., Mol. Pharmacol. 67:2-11, 2005). A nivel pulmonar, la actividad de antagonista de PAR-1 puede prevenir determinadas enfermedades inflamatorias (Moffatt et al., Curr. Op. Pharmacol., 221-229, 2004). A nivel gastrointestinal, la actividad antagonista del receptor PAR-1 puede prevenir determinadas enfermedades inflamatorias (Vergnolle et al., J. Clin. Invest., 1444-1456, 2004). Los antagonistas de PAR-1 también pueden resultar de utilidad en el tratamiento de fibrosis en pacientes con enfermedad hepática crónica (Fiorucci et al., Hepatology 39:365-375, 2004). También pueden resultar útiles como agentes anticáncer dado que actúan controlando la proliferación celular y las metástasis (Evan-Ram et al., Nat. Med., 909-914, 1998; Boire et al., Cell 120:303-313, 2005). Finalmente, los antagonistas de PAR-1 pueden resultar de interés en dermatología para tratar determinadas enfermedades de la piel (Schechter et al., J. Cell. Physiol., 176:365-373, 1998; Algermissen et al., Arch. Dermatol. Res. 292:488-495, 2000; Meyer-Hoffert et al., Exp. Dermatol. 13:234-241, 2004).

La presente invención se refiere a una nueva clase de antagonistas de PAR-1 que se distinguen de los de la técnica anterior por su diferente estructura química y su notable propiedad biológica.

El estado de la técnica puede ilustrarse mediante las patentes JP 61 137866 y JP 61 106564, que dan a conocer, entre otros, derivados fenilpentadienoílo en todos los casos disustituidos en las posiciones 3 y 4 del grupo fenilo por grupos OH y/o alcoxi y que presentan una actividad inhibidora de la agregación plaquetaria.

Los compuestos de la presente invención presentan la fórmula general (I):

en la que: R1 y R2, idénticos o diferentes, representan: un átomo de hidrógeno o halógeno, CN o NO2, en donde R1 y R2 no representan hidrógeno simultáneamente,

**(Ver fórmula)**

m representa 1 ó 2,

n representa 0, 1 ó 2,

R3 representa: fenilo sustituido o no con uno o más residuos seleccionados de entre halógeno, hidroxilo o alquilo C1C6, alquilo C2-C6 sustituido o no con uno o más residuos seleccionados de entre halógeno o hidroxilo; cicloalquilo; piridina; tiofeno; pirrol sustituido o no con alquilo C1-C6; tiazol o furano;

o las sales o solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos.

En las definiciones anteriores:

todas las combinaciones de sustituyentes o variables resultan posibles en la medida en que conduzcan a compuestos estables.

El término halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alquilo representa cadenas de hidrocarburo alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado, que comprenden el número especificado de átomos de carbono.

El término "cicloalquilo representa cadenas de hidrocarburo cíclico que comprenden entre 3 y 10 átomos de carbono.

Entre las sales terapéuticamente aceptables de compuestos de la presente invención se incluyen las sales no tóxicas convencionales de compuestos de la invención tales como las formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos. A título de ejemplo, pueden mencionarse las siguientes: sales de ácido inorgánico tales como los ácidos hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico y sulfúrico, así como sales de ácido orgánico tales como los ácidos acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, glutámico, benzoico, salicílico, toluenosulfónico, metanosulfónico, esteárico y láctico.

Estas sales pueden sintetizarse a partir de los compuestos de la invención que contienen un grupo base y ácidos correspondientes según procedimientos químicos convencionales.

Entre los solvatos terapéuticamente aceptables de compuestos de la presente invención están comprendidos los solvatos convencionales tales como las formadas durante la etapa final de preparación de compuestos de la invención como resultado de la presencia de solventes. Debido a la presencia de agua o etanol pueden citarse a título de ejemplo los solvatos.

Entre los compuestos de fórmula general (I) según la presente invención una clase particularmente ventajosa de compuestos son los compuestos de fórmula general (I), en la que R1 es nitro, R2 es hidrógeno, m es igual a 1, n es igual a 0 y R3 es fenilo sustituido con uno o más halógenos o alquilos C1-C6, cicloalquilo o piridina.

Entre los compuestos de fórmula general (I) según la presente invención, una segunda clase particularmente ventajosa de compuestos corresponde a compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es ciano, R2 es hidrógeno, m es igual a 1, n es igual a 0 y R3 es fenilo sustituido con uno o más halógenos o alquilos C1-C6, cicloalquilo o piridina.

La presente invención se refiere asimismo a la preparación de compuestos de fórmula general (I) mediante los procedimientos generales descritos en los diagramas de síntesis siguientes suplementados mediante, según el caso, cualquier técnica estándar descrita en la literatura, conocidos por el experto en la materia, o presentados en la sección de experimentos.

**(Ver fórmula)**

El diagrama 1 representa el primer procedimiento general que puede utilizarse para la preparación de compuestos de fórmula general (I). En las fórmulas... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

5 en la que:

R1 y R2, idénticos o diferentes, representan: un átomo de hidrógeno o halógeno, CN o NO2, no representando R1 y R2 hidrógeno simultáneamente,

m representa:

1 ó 2,

15 n representa:

0, 1 ó2, R3 representa:

fenilo sustituido o no con uno o más residuos seleccionados de entre halógeno, hidroxilo o alquilo C1-C6 lineal o ramificado; alquilo C2-C6 lineal o ramificado sustituido o no con uno o más residuos seleccionados de entre halógeno

o hidroxilo; cicloalquilo que comprende 3 a 10 átomos de carbono; piridina; tiofeno; pirrol sustituido o no con alquilo 25 C1-C6 lineal o ramificado; tiazol o furano;

o sus sales o solvatos terapéuticamente aceptables.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es nitro, R2 es hidrógeno, m es igual a 1, n es igual a 0 y R3 es fenilo sustituido con uno o más halógenos o alquilos C1-C6 lineales o ramificados, cicloalquilo que comprende 3 a 10 átomos de carbono o piridina.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es ciano, R2 es hidrógeno, m es igual a 1, n es igual a 0 y R3

es fenilo sustituido con uno o más halógenos o alquilos C1-C6 lineales o ramificados, cicloalquilo que comprende 3 a 35 10 átomos de carbono o piridina.

4. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre:

2-[5-Oxo-5-(4-piridín-2-il-piperazín-1-il)-penta-1,3-dienil]-benzonitrilo;

40 2-[5-(4-Ciclopentil-piperazín-1-il)-5-oxo-penta-1,3-dienil]-benzonitrilo; 2-[5-(4-Ciclohexil-piperazín-1-il)-5-oxo-penta-1,3-dienilo]-benzonitrilo; 2-{5-[4-(3-Cloro-propil)-piperazín-1-il]-5-oxo-penta-1,3-dienil}-benzonitrilo; 2-{5-[4-(3-Cloro-fenil)-piperazín-1-il]-5-oxo-penta-1,3-dienil}-benzonitrilo; 2-{5-[4-(2-Hidroxi-fenil)-piperazín-1-il]-5-oxo-penta-1,3-dienil}-benzonitrilo;

45 2-{5-[4-(2,4-Dimetil-bencil)-[1,4]-diazepán-1-il]-5-oxo-penta-1,3-dienil}-benzonitrilo; 2-{5-[4-(2-Metil-bencil)-[1,4]-diazepán-1-il]-5-oxo-penta-1,3-dienil}-benzonitrilo; 5-(2-Cloro-fenil)-1-(4-ciclopentil-piperazín-1-il)-penta-2,4-dien-1-ona; 5-(2-Cloro-fenil)-1-(4-ciclohexil-piperazín-1-il)-penta-2,4-dien-1-ona; 5-(2-Cloro-fenil)-1-(4-cicloheptil-piperazín-1-il)-penta-2,4-dien-1-ona;

50 5-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(3-cloro-propil)-piperazín-1-il)-penta-2,4-dien-1-ona; 5-(2-Cloro-fenil)-1-(4-piridín-2-il-piperazín-1-il)-penta-2,4-dien-1-ona; 5-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(2-metil-bencil)-[1,4]diazepán-1-il]-penta-2,4-dien-1-ona; 5-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-bencil)-[1,4]diazepán-1-il]-penta-2,4-dien-1-ona; 5-(2-Nitro-fenil)-1-(4-fenil-piperazín-1-il)-penta-2,4-dien-1-ona;

55 1-(4-Ciclohexil-piperazín-1-il)-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; 1-(4-Ciclopentil-piperazín-1-il)-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; 1-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazín-1-il]-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; 1-[4-(3-Cloro-propil)-piperazín-1-il]-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; 5-(2-Nitro-fenil)-1-(4-piridín-2-il-piperazín-1-il)-penta-2,4-dien-1-ona;

60 1-(4-Ciclopentilmetil-piperazín-1-il)-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona;

5-(2-Nitro-fenil)-1-(4-tiofén-3-ilmetil-piperazín-1-il)-penta-2,4-dien-1-ona; 1-[4-(4-Fluoro-bencil)-piperazín-1-il]-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; 1-(4-Butil-piperazín-1-il)-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; 1-[4-(3-Cloro-fenil)-piperazín-1-il]-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; 5-(2,6-Difluoro-fenil)-1-(4-fenil-piperazín-1-il)-penta-2,4-dien-1-ona; 1-(4-Ciclohexil-piperazín-1-il)-5-(2,6-difluoro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; 1-[4-(3-Cloro-propil)-piperazín-1-il]-5-(2,6-difluoro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; 1-(4-Ciclopentil-piperazín-1-il)-5-(2,6-difluoro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; 5-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazín-1-il]-penta-2,4-dien-1-ona; 1-(4-Ciclopentil-piperazín-1-il)-5-(2-fluoro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; 1-(4-Ciclohexil-piperazín-1-il)-5-(2-fluoro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; 5-(2-Fluoro-fenil)-1-(4-piridín-2-il-piperazín-1-il)-penta-2,4-dien-1-ona; 5-(2-Fluoro-fenil)-1-(4-fenil-piperazín-1-il)-penta-2,4-dien-1-ona; 1-[4-(3-Cloro-propil)-piperazín-1-il]-5-(2-fluoro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona;

15 así como sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización como fármaco.

6. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la condensación de un producto intermedio de fórmula general (II):

**(Ver fórmula)**

25 en la que R1 y R2 son tal como se define en la descripción de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, X puede representar un grupo saliente tal como cloro o X puede representar hidroxilo, con una amina de fórmula general (III):

**(Ver fórmula)**

30 en la que P1 representa un grupo protector, produciendo el producto intermedio obtenido, de fórmula general (IV):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2 y P1 son como se ha definido anteriormente, compuestos de fórmula general (I) tras la desprotección y la reacción de la amina alcanzada con un reactivo de fórmula general R3(CH2)nY, en la que R3 y n se definen tal como en la descripción de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, e Y representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 u O-tosilo, o con un aldehído de fórmula R3-(CH2)n-1CHO, en la que R3 y n son como se ha definido anteriormente.

40 7. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la condensación de un producto intermedio de fórmula general (II):

**(Ver fórmula)**

en el que R1 y R2 se definen como en la descripción de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, y X representa un grupo saliente tal como cloro, o X puede representar hidroxilo, con una amina de fórmula general (V):

**(Ver fórmula)**

5 en la que m, n y R3 se definen como en la descripción de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, produciendo compuestos de fórmula general (I).

8. Composiciones farmacéuticas que contienen como producto activo por lo menos un compuesto según cualquiera 10 de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco de antiagregación plaquetaria.

10. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la trombosis arterial o venosa.

11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco

destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de angina estable, trastornos del ritmo cardiaco, accidentes 20 cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca, hipertensión o infarto de miocardio.

12. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de los síndromes coronarios agudos.

13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco destinado a tratar la restenosis.

14. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco

destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la fibrilación auricular y el remodelado miocárdico. 30

15. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de trastornos inflamatorios, enfermedades pulmonares, enfermedades gastrointestinales, desarrollo de fibrosis en pacientes de enfermedad hepática crónica o enfermedades de la piel.

16. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo del cáncer.

17. Producto que contiene por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y otro agente

40 cardiovascular como un producto de combinación para la utilización simultánea, separada o de liberación retardada en la terapia cardiovascular.

18. Producto según la reivindicación 16, en el que el otro agente cardiovascular es un agente de antiagregación

plaquetaria, tal como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, abciximab, tirofibán o eptifibátido. 45

19. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la fibrilación auricular.