DERIVADOS DE CICLOALQUILO SUSTITUIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS.

Compuestos de la fórmula 1 donde n significa 0 o 1; m 1, 2, 3 o 4;

X un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes alquenileno C2-C6, -O-alquileno C1-C6, -NH-alquileno C1-C6, -S-alquileno C1-C6 o -alquileno C1-C6; R1 hidrógeno; R2 hidroxialquilo C1-C4- o halógeno, o bien R1 y R2 forman juntos un grupo divalente seleccionado entre -O-CH2-C(O)-NH-, -CH2-CH2-C(O)-NH-, -CH=CH-C(O)-NH-, -NH-CH2-C(O)-NH-, -SCH2-C(O)-NH-, -O-C(O)-NH-, -S-C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH- y -O-CH2-SO2-NH-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales escogidos del grupo formado por -alquilo C1-C4, OH y halógeno; R3 y R4, iguales o distintos, un radical escogido del grupo formado por hidrógeno, OH, halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, NH2, NH(-alquilo C1-C4) y N((-alquilo C1-C4)2; R5, R6, R7 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, OR9, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -hidroxicicloalquilo C3-C6, -CN, NO2, -COR9, -COOR9, -CONR10R11, -NR10R11, -NR10COR9, -NR10SO2R12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR10R11 o halógeno, o bien dos de los radicales R5, R6, R7 y R8, siempre que sean vecinos en el anillo fenílico sustituido, forman juntos un grupo divalente escogido entre alquileno C2-C6, alquenileno C2-C6 y -O-alquileno C1-C6-O-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales escogidos del grupo formado por -alquilo C1-C4, -alcoxi C1-C4, OH y halógeno; R9 hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo C6-C10 o aril-C6-C10-alquileno C1-C4; R10 y R11, iguales o distintos, hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo C6-C10 o aril-C6-C10-alquileno C1-C4; R12 alquilo C1-C4, arilo C6-C10 o aril-C6-C10-alquileno C1-C4; dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula 1

**(Ver fórmula)**

5 donde los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, m y X pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, y también a su uso como fármacos, especialmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias.

Antecedentes de la presente invención

Los betamiméticos (sustancias β- adrenérgicas) son conocidos del estado técnico (ver patente WO 9533724; J.Med.Chem. 1976, 9, 626). Para la terapia farmacológica de las enfermedades es preferible a menudo disponer de fármacos con un efecto de mayor duración. En tal caso se puede garantizar de manera general la presencia prolongada de la concentración de principio activo necesaria para lograr el efecto terapéutico en el organismo, sin tener que administrar el fármaco repetidamente con demasiada frecuencia. Además la administración de un fármaco a intervalos más dilatados contribuye en gran medida al bienestar del paciente. Es especialmente deseable la preparación de un fármaco que pueda administrarse con sentido terapéutico una sola vez al día (dosis única). La administración única diaria tiene la ventaja de que el paciente puede acostumbrarse con relativa rapidez a tomar regularmente el medicamento a determinadas horas del día.

Por tanto la presente invención tiene por objeto preparar betamiméticos caracterizados por un efecto prolongado, que permitan elaborar medicamentos de acción más duradera. Es objeto especial de la presente invención preparar 20 betamiméticos que gracias a su efecto prolongado sirvan para elaborar un medicamento administrable una sola vez al día. Otro objeto de la presente invención es la preparación de nuevos betamiméticos que gracias a su efecto prolongado sirvan para elaborar un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias que pueda administrarse una sola vez al día. Aparte de los objetivos antes citados también es objeto de la presente invención la preparación de betamiméticos que no solo sean extraordinariamente potentes, sino que además se distingan por un alto grado de selectividad contra el adrenorreceptor β2.

Descripción de la presente invención

Sorprendentemente se encontró que los objetivos arriba mencionados pueden alcanzarse mediante los compuestos de la fórmula 1. Así pues, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula 1

**(Ver fórmula)**

30 donde

n significa 0 o 1;

m 1, 2, 3 o 4;

X un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes alquenileno C2-C6, -O-alquileno C1-C6, -NH-alquileno C1-C6,

- S-alquileno C1-C6 o -alquileno C1-C6; 35 R1 hidrógeno; R2 hidroxialquilo C1-C4- o halógeno,

o bien R1 y R2 forman juntos un grupo divalente seleccionado entre -O-CH2-C(O)-NH-, -CH2-CH2-C(O)-NH-, -CH=CH-C(O)-NH-, -NH-CH2-C(O)-NH-, -SCH2-C(O)-NH-, -O-C(O)-NH-, -S-C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH- y -O-CH2-SO2-NH-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por

uno o dos radicales escogidos del grupo formado por –alquilo C1-C4, OH y halógeno;

R3 y R4, iguales o distintos, un radical escogido del grupo formado por hidrógeno, OH, halógeno, –alquilo C1-C6, –haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, NH2, NH(–alquilo C1-C4) y N((–alquilo C1-C4)2;

R5, R6, R7 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, OR9, –alquilo C1-C6, –haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, –cicloalquilo C3-C6, –hidroxicicloalquilo C3-C6, -CN, NO2, -COR9, -COOR9, -CONR10R11, -NR10R11, -NR10COR9, -NR10SO2R12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR10R11 o halógeno,

o bien dos de los radicales R5, R6, R7 y R8, siempre que sean vecinos en el anillo fenílico sustituido, forman juntos un grupo divalente escogido entre alquileno C2-C6, alquenileno C2-C6 y -O-alquileno C1-C6-O-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales escogidos del grupo formado por –alquilo C1-C4, –alcoxi C1-C4, OH y halógeno;

R9 hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo C6-C10 o aril-C6-C10-alquileno C1-C4;

R10 y R11, iguales o distintos, hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo C6-C10 o aril-C6-C10-alquileno C1-C4; R12

alquilo C1-C4, arilo C6-C10 o aril-C6-C10-alquileno C1-C4; dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en

forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos. Se prefieren los compuestos de la fórmula general 1, donde n significa 0 o 1; m 1, 2, 3 o 4;

un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes alquenileno C2-C4, -O-alquileno C1-C4, -NH-alquileno C1-C4, -S-alquileno C1-C4 o -alquileno C1-C4; R1 hidrógeno; R2 -CH2-CH2-OH, -CH2-OH, flúor, cloro o bromo,

o bien R1 y R2 forman juntos un grupo divalente seleccionado entre -O-CH2-C(O)-NH-, -CH2-CH2-C(O)-NH-, -CH=CH-C(O)-NH-, -NH-CH2-C(O)-NH-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH- y -O-CH2-SO2-NH-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales elegidos del grupo formado por metilo, OH, flúor, cloro y bromo;

R3 y R4, iguales o distintos, un radical escogido del grupo formado por hidrógeno, OH, halógeno, –alquilo C1-C4, –haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, NH2, NH(–alquilo C1-C4) y N((–alquilo C1-C4)2;

R5, R6, R7 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, OR9, –alquilo C1-C4, –haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, –cicloalquilo C3-C6, –hidroxicicloalquilo C3-C6, -CN, NO2, -COR9, -COOR9, -CONR10R11, -NR10R11, -NR10COR9, -NR10SO2R12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR10R11,flúor, cloro o bromo,

o bien dos de los radicales R5, R6, R7 y R8, siempre que sean vecinos en el anillo fenílico sustituido, forman juntos un grupo divalente escogido entre alquileno C2-C4, alquenileno C2-C4 y -O-alquileno C1-C4-O-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales escogidos del grupo formado por metilo, metoxi, OH, flúor, cloro y bromo;

R9 hidrógeno, metilo, etilo, fenilo, naftilo, bencilo, naftilmetilo o 2-feniletilo;

R10 y R11, iguales o distintos, hidrógeno, metilo, etilo, fenilo, naftilo, naftilmetilo, bencilo o 2-feniletilo;

R12

metilo, etilo, fenilo, naftilo, naftilmetilo, bencilo o 2-feniletilo; dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en

forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos. Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula general 1, donde

n significa 0 o 1; m 1, 2, 3 o 4; X un enlace simple o uno de los grupos divalentes -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-,

- CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NH2-, -CH2-CH2NH2-; R1 hidrógeno; R2 -CH2-CH2-OH, -CH2-OH, flúor, cloro o bromo,

o bien R1 y R2 forman juntos un grupo divalente seleccionado entre -O-CH2-C(O)-NH-, -CH2-CH2-C(O)-NH- y -O-C(O)-NH-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales elegidos del grupo formado por metilo, OH, flúor, cloro y bromo, preferiblemente metilo;

R3 y R4, iguales o distintos, un radical elegido del grupo formado por hidrógeno, OH, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2-OH-, -CH2-OH-, NH2, NH(metilo) y N(metilo)2;

R5, R6, R7 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2-OH, -CH2-OH, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, HO-ciclopropilo, HO-ciclobutilo, HO-ciclopentilo, -CN, NO2, -CO-fenilo, -COO-metilo, -COO-etilo, -CONH2, -CONH-metilo, -CONH-fenilo, -CONH-bencilo, -CON(metilo)2, NH2, NH(metilo), N(metilo)2, -NHCO-metilo, -NHCO-fenilo, -NHSO2-metilo, -NHSO2-fenilo, -NHSO2-fenilo-CH3, -SO2-metilo, -SO2-fenilo, -SO2-fenilo-CH3, -SO2NH2, flúor, cloro o bromo,

o bien dos de los radicales R5, R6, R7 y R8, siempre que sean vecinos en el anillo... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula 1

**(Ver fórmula)**

donde n significa 0 o 1; 5 m 1, 2, 3 o 4; X un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes alquenileno C2-C6, -O-alquileno C1-C6, -NH-alquileno C1-C6,

- S-alquileno C1-C6 o -alquileno C1-C6; R1 hidrógeno; R2 hidroxialquilo C1-C4- o halógeno, o bien R1 y R2 forman juntos un grupo divalente seleccionado entre -O-CH2-C(O)-NH-, -CH2-CH2-C(O)-NH-, -CH=CH-C(O)-NH-, -NH-CH2-C(O)-NH-, -SCH2-C(O)-NH-, -O-C(O)-NH-, -S-C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH- y -O-CH2-SO2-NH-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales escogidos del grupo formado por –alquilo C1-C4, OH y halógeno;

R3 y R4, iguales o distintos, un radical escogido del grupo formado por hidrógeno, OH, halógeno, –alquilo C1-C6, 15 –haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, NH2, NH(–alquilo C1-C4) y N((–alquilo C1-C4)2;

R5, R6, R7 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, OR9, –alquilo C1-C6, –haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, –cicloalquilo C3-C6, –hidroxicicloalquilo C3-C6, -CN, NO2, -COR9, -COOR9, -CONR10R11, -NR10R11, -NR10COR9, -NR10SO2R12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR10R11 o halógeno,

o bien dos de los radicales R5, R6, R7 y R8, siempre que sean vecinos en el anillo fenílico sustituido, forman juntos un grupo divalente escogido entre alquileno C2-C6, alquenileno C2-C6 y -O-alquileno C1-C6-O-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales escogidos del grupo formado por –alquilo C1-C4, –alcoxi C1-C4, OH y halógeno;

R9 hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo C6-C10 o aril-C6-C10-alquileno C1-C4;

R10 y R11, iguales o distintos, hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo C6-C10 o aril-C6-C10-alquileno C1-C4; R12 alquilo C1-C4, arilo C6-C10 o aril-C6-C10-alquileno C1-C4;

dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

2. Compuestos de la fórmula general 1 según la reivindicación 1, donde n significa 0 o 1; m 1, 2, 3 o 4; X un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes alquenileno C2-C4, -O-alquileno C1-C4, -NH-alquileno C1-C4,

- S-alquileno C1-C4 o -alquileno C1-C4; 35 R1 hidrógeno; R2 -CH2-CH2-OH, -CH2-OH, flúor, cloro o bromo,

o bien R1 y R2 forman juntos un grupo divalente seleccionado entre -O-CH2-C(O)-NH-, -CH2-CH2-C(O)-NH-, -CH=CH-C(O)-NH-, -NH-CH2-C(O)-NH-, -O-C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH- y -O-CH2-SO2-NH-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales elegidos del grupo formado por metilo, OH, flúor, cloro y bromo;

R3 y R4, iguales o distintos, un radical escogido del grupo formado por hidrógeno, OH, halógeno, –alquilo C1-C4, –haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, NH2, NH(–alquilo C1-C4) y N((–alquilo C1-C4)2;

R5, R6, R7 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, OR9, –alquilo C1-C4, –haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, –cicloalquilo C3-C6, –hidroxicicloalquilo C3-C6, -CN, NO2, -COR9, -COOR9, -CONR10R11, -NR10R11, -NR10COR9, -NR10SO2R12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR10R11,flúor, cloro o bromo,

o bien dos de los radicales R5, R6, R7 y R8, siempre que sean vecinos en el anillo fenílico sustituido, forman juntos un grupo divalente escogido entre alquileno C2-C4, alquenileno C2-C4 y -O-alquileno C1-C4-O-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales escogidos del grupo formado por metilo, metoxi, OH, flúor, cloro y bromo;

R9 hidrógeno, metilo, etilo, fenilo, naftilo, bencilo, naftilmetilo o 2-feniletilo;

R10 y R11, iguales o distintos, hidrógeno, metilo, etilo, fenilo, naftilo, naftilmetilo, bencilo o 2-feniletilo;

R12

metilo, etilo, fenilo, naftilo, naftilmetilo, bencilo o 2-feniletilo;

dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

3. Compuestos de la fórmula general 1 según la reivindicación 1 o 2, donde n significa 0 o 1; m 1, 2, 3 o 4; X un enlace simple o uno de los grupos divalentes -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-,

- CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NH2-, -CH2-CH2NH2-; R1 hidrógeno; R2 -CH2-CH2-OH, -CH2-OH, flúor, cloro o bromo,

o bien R1 y R2 forman juntos un grupo divalente seleccionado entre -O-CH2-C(O)-NH-, -CH2-CH2-C(O)-NH- y -O-C(O)-NH-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales elegidos del grupo formado por metilo, OH, flúor, cloro y bromo, preferiblemente metilo;

R3 y R4, iguales o distintos, un radical elegido del grupo formado por hidrógeno, OH, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2-OH-, -CH2-OH-, NH2, NH(metilo) y N(metilo)2;

R5, R6, R7 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2-OH, -CH2-OH, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, HO-ciclopropilo, HO-ciclobutilo, HO-ciclopentilo, -CN, NO2, -CO-fenilo, -COO-metilo, -COO-etilo, -CONH2, -CONH-metilo, -CONH-fenilo, -CONH-bencilo, -CON(metilo)2, NH2, NH(metilo), N(metilo)2, -NHCO-metilo, -NHCO-fenilo, -NHSO2-metilo, -NHSO2-fenilo, -NHSO2-fenilo-CH3, -SO2-metilo, -SO2-fenilo, -SO2-fenilo-CH3, -SO2NH2, flúor, cloro o bromo,

o bien dos de los radicales R5, R6, R7 y R8, siempre que sean vecinos en el anillo fenílico sustituido, forman juntos un grupo divalente seleccionado entre -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -O-CH2-O- y -O-CH2-CH2-O-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales escogidos del grupo formado por metilo, metoxi, OH o flúor;

dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

4. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1, 2 o 3, donde X significa un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-, preferentemente un

enlace sencillo o uno de los grupos divalentes -CH2- o -CH2-, con especial preferencia -CH2-, y donde los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n y m pueden tener los significados citados en las reivindicaciones

1 a 3, dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

5. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1, 2 o 3,

donde

R1 significa hidrógeno;

R2 metilo, etilo, CHF2, CH2F, CF3, -CH2-CH2-OH, -CH2-O-H, flúor, cloro o bromo, o

R1 y R2 forman juntos un grupo divalente seleccionado entre -O-CH2-C(O)-NH-, -CH2-CH2-C(O)-NH-, CH=CH-C(O)-NH- y -CH=CH-CH=CH-,

y donde los grupos R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, m y X pueden tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 3, dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

6. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1, 2 o 3,

donde

R3 y R4, iguales o distintos, significan un radical elegido del grupo formado por hidrógeno, OH, flúor, cloro, bromo,

metilo, etilo, CHF2, CH2F, CF3, -CH2-CH2-OH-, -CH2-OH-, NH2, NH(metilo), NH(etilo), N(metilo)2 y N(etilo)2;

preferiblemente del grupo formado por hidrógeno, OH, flúor, CH2F, CF3 y NH2,

y donde los grupos R1, R2, R5, R6, R7, R8, n, m y X pueden tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 3, dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

7. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1, 2 o 3,

donde

R5, R6, R7 y R8, iguales o distintos, significan hidrógeno, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, CHF2, CH2F, CF3,

- CH2-CH2-OH, -CH2-OH, metiloxi, etiloxi, propiloxi, butiloxi, ciclopropilo, hidroxiciclopropilo, NH2, NH(metilo),

N(metilo)2, flúor, cloro o bromo,

o bien dos de los radicales R5, R6, R7 y R8, siempre que sean vecinos en el anillo fenílico sustituido, forman juntos el grupo divalente -CH=CH-CH=CH-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales seleccionados del grupo formado por metilo, metoxi, OH, flúor, cloro o bromo;

y donde los grupos R1, R2, R3, R4, n, m y X pueden tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 3, dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

8. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1, 2, 3 u 8,

donde

R5, R6, R7 y R8, iguales o distintos, significan hidrógeno, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, CHF2, CH2F, CF3, metiloxi, etiloxi, propiloxi, butiloxi, ciclopropilo, hidroxiciclopropilo, NH2, flúor, cloro o bromo;

y donde los grupos R1, R2, R3, R4, n, m y X pueden tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 3, dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

9. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque se trata de compuestos de la fórmula 1a

**(Ver fórmula)**

donde n significa 0 o 1, preferiblemente 0; m 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1; X un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes –CH2-, –CH2-CH2-, –CH2-O-, preferentemente un enlace

sencillo o uno de los grupos divalentes –O-CH2- y –CH2-, con especial preferencia –CH2-; R3 hidrógeno; R4 OH; R5, R6, R7 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, OR9, –alquilo C1-C4, –haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4,

–cicloalquilo C3-C6, –hidroxicicloalquilo C3-C6, -CN, NO2, -COR9, -COOR9, -CONR10R11, -NR10R11, -NR10COR9, -NR10SO2R12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR10R11, flúor, cloro o bromo,

o bien dos de los radicales R5, R6, R7 y R8, siempre que sean vecinos en el anillo fenílico sustituido, forman juntos un grupo divalente escogido entre alquileno C2-C4, alquenileno C2-C4 y -O-alquileno C1-C4-O-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales escogidos del grupo formado por metilo, metoxi, OH, flúor, cloro y bromo;

R9 hidrógeno, metilo, etilo, fenilo, naftilo, bencilo, naftilmetilo o 2-feniletilo;

R10 y R11, iguales o distintos, hidrógeno, metilo, etilo, fenilo, naftilo, naftilmetilo, bencilo o 2-feniletilo;

R12

metilo, etilo, fenilo, naftilo, naftilmetilo, bencilo o 2-feniletilo;

dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

10. Compuestos de la fórmula general 1a según la reivindicación 9, donde n significa 0 o 1, preferiblemente 0; m 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1; X un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes –CH2-, –CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-,

- CH2-CH=CH-, -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NH2-, -CH2-CH2-NH2-, preferiblemente un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes -O-CH2- y -CH2-, con especial preferencia -CH2-; R3 hidrógeno; R4 hidrógeno, flúor, metilo, OH o CF3, preferiblemente OH; R5 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, metilo, metiloxi o flúor; R6 y R7, iguales o distintos, hidrógeno, OH, metilo, etilo, CF3, metiloxi, etiloxi, propiloxi, butiloxi, ciclopropilo, hidroxiciclopropilo, NH2 o flúor,

o bienR6 y R7, siempre que sean vecinos en el anillo fenílico sustituido, forman juntos el grupo divalente –CH=CH-CH=CH-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales escogidos del grupo formado por metilo, metoxi, OH, flúor, cloro y bromo;

dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

11. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque se trata de compuestos de la fórmula 1b

**(Ver fórmula)**

donde n significa 0 o 1, preferiblemente 0; 5 m 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1; X un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes –CH2-, –CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NH2-, -CH2-CH2-NH2-, preferiblemente un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes -O-CH2- y -CH2-, con especial preferencia -CH2-; R3 hidrógeno;

10 R4 hidrógeno, flúor, metilo, OH o CF3, preferiblemente OH; R5 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, metilo, metiloxi o flúor; R6 y R7, iguales o distintos, hidrógeno, OH, metilo, etilo, CF3, metiloxi, etiloxi, propiloxi, butiloxi, ciclopropilo, hidroxi

ciclopropilo, NH2 o flúor,

o bienR6 y R7, siempre que sean vecinos en el anillo fenílico sustituido, forman juntos el grupo divalente 15 –CH=CH-CH=CH-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por

uno o dos radicales escogidos del grupo formado por metilo, metoxi, OH, flúor, cloro y bromo; dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

20 12. Compuestos de la fórmula general 1b según la reivindicación 11, donde n significa 0 o 1, preferiblemente 0; m 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1; X un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes –CH2-, –CH2-CH2-, -CH2-O-, preferentemente un enlace

25 sencillo o uno de los grupos divalentes –O-CH2- y –CH2-, con especial preferencia –CH2-; R3 hidrógeno; R4 OH; R5 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, metilo, metiloxi o flúor; R6 y R7, iguales o distintos, hidrógeno, OH, metilo, CF3, metiloxi, etiloxi, propiloxi, butiloxi, hidroxiciclopropilo, NH2 o

30 flúor,

o bienR6 y R7, siempre que sean vecinos en el anillo fenílico sustituido, forman juntos el grupo divalente –CH=CH-CH=CH-;

dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en 35 forma de sus solvatos o hidratos.

13. Compuestos de la fórmula general 1b según la reivindicación 11 o 12, donde n significa 0 o 1, preferiblemente 0; m 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1;

X el grupo divalente –CH2-; R3 hidrógeno; R4 OH; R5, R6 y R8, iguales o distintos, hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno;

5 R7 hidrógeno, OH, metilo, CF3, metiloxi o etiloxi, preferiblemente OH, CF3 o metiloxi; dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

14. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque se trata 10 de compuestos de la fórmula 1c

**(Ver fórmula)**

donde n significa 0 o 1, preferiblemente 0; m 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1;

15 X un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes –CH2-, –CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NH2-, -CH2-CH2-NH2-; R5 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, metilo, metiloxi o flúor; R6 y R7, iguales o distintos, hidrógeno, OH, metilo, etilo, CF3, metiloxi, etiloxi, propiloxi, butiloxi, ciclopropilo, hidroxiciclopropilo, NH2 o flúor,

20 o bienR6 y R7, siempre que sean vecinos en el anillo fenílico sustituido, forman juntos el grupo divalente –CH=CH-CH=CH-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales escogidos del grupo formado por metilo, metoxi, OH, flúor, cloro y bromo;

dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en

25 forma de sus solvatos o hidratos.

15. Compuestos de la fórmula general 1c según la reivindicación 14, donde n significa 0 o 1, preferiblemente 0; m 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1;

30 X un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes –CH2-, –CH2-CH2-, -CH2-O-, preferentemente un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes –O-CH2- y –CH2-, con especial preferencia –CH2-; R5 y R8 hidrógeno; R6 y R7, iguales o distintos, hidrógeno, OH, metilo, CF3, metiloxi o etiloxi; dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en 35 forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

16. Compuestos de la fórmula general 1c según la reivindicación 14 o 15, donde

n significa 0 o 1, preferiblemente 0;

m 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1; X el grupo divalente –CH2-; R5, R6 y R8, iguales o distintos, hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno;

5 R7 hidrógeno, OH, metiloxi o etiloxi; dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

17. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque se trata 10 de compuestos de la fórmula 1d

**(Ver fórmula)**

donde n significa 0 o 1, preferiblemente 0; m 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1;

15 X un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes –CH2-, –CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NH2-, -CH2-CH2-NH2-; R4 hidrógeno, flúor, metilo, OH o CF3, preferiblemente hidrógeno; R5 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, metilo, metiloxi o flúor; R6 y R7, iguales o distintos, hidrógeno, OH, metilo, etilo, CF3, metiloxi, etiloxi, propiloxi, butiloxi, ciclopropilo, hidroxi20 ciclopropilo, NH2 o flúor,

o bienR6 y R7, siempre que sean vecinos en el anillo fenílico sustituido, forman juntos el grupo divalente –CH=CH-CH=CH-, en el cual respectivamente uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por uno o dos radicales escogidos del grupo formado por metilo, metoxi, OH, flúor, cloro y bromo;

dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en 25 forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

18. Compuestos de la fórmula general 1d según la reivindicación 17, donde n significa 0 o 1, preferiblemente 0;

30 m 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1; X un enlace sencillo o uno de los grupos divalentes –CH2-, –CH2-CH2-, -CH2-O-, preferentemente un enlace

sencillo o uno de los grupos divalentes –O-CH2- y –CH2-, con especial preferencia –CH2-; R4 hidrógeno; R5 y R8, iguales o distintos, hidrógeno, metilo, metiloxi o flúor, preferiblemente hidrógeno;

35 R6 y R7, iguales o distintos, hidrógeno, OH, metilo, CF3, metiloxi, etiloxi, propiloxi, butiloxi, NH2 o flúor; dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en forma de sus solvatos o hidratos.

19. Compuestos de la fórmula general 1d según la reivindicación 17 o 18, donde

R5, R6 y R8, iguales o distintos, hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno;

R7 hidrógeno, OH, metilo, CF3, metiloxi o etiloxi, preferiblemente OH, CF3 o metiloxi;

dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de bases libres o de las respectivas sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos, así como en 10 forma de sus solvatos o hidratos.

20. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque se trata de enantiómeros de la fórmula R-1

**(Ver fórmula)**

donde los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, m y X pueden tener los significados citados en las reivindicaciones 15 1 hasta 19.

21. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 20 como fármacos.

22. Uso de los compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 20 para elaborar un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades donde las dosis efectivas de un betamimético pueden desplegar un beneficio terapéutico.

20 23. Uso según la reivindicación 22, caracterizado porque se trata de una enfermedad escogida del grupo formado por afecciones inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, inhibición del inicio prematuro de las contracciones en obstetricia (tocólisis), restablecimiento del ritmo sinusal del corazón en caso de bloqueo atrioventricular, eliminación de alteraciones bradicárdicas del ritmo cardíaco (antiarrítmicos), terapia del choque circulatorio (vasodilatación y aumento del rendimiento cardíaco) y tratamiento del prurito y de las inflamaciones de la piel.

25 24. Uso según la reivindicación 22 o 23, caracterizado porque se trata de una afección de las vías respiratorias escogida del grupo formado por enfermedades pulmonares obstructivas de diverso origen, enfisemas pulmonares de diverso origen, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis quística, bronquitis de diverso origen, bronquiectasias, SDRA (síndrome del distrés respiratorio del adulto) y todas las formas de edema pulmonar.

30 25. Uso según la reivindicación 24, caracterizado porque se trata de una enfermedad pulmonar obstructiva escogida del grupo formado por asma bronquial, asma infantil, asma severa, ataque asmático agudo, bronquitis crónica y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), con especial preferencia, según la presente invención, el uso para elaborar un medicamento destinado al tratamiento del asma bronquial y de la EPOC.

26. Uso según la reivindicación 24, caracterizado porque se trata de enfisemas pulmonares cuyo origen está en 35 la EPOC o en la carencia de inhibidores de proteinasa α1.

27. Uso según la reivindicación 24, caracterizado porque se trata de una enfermedad pulmonar restrictiva elegida del grupo formado por alveolitis alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas provocadas por noxas profesionales como asbestosis o silicosis y restricción debida a tumores pulmonares como por ejemplo linfangiosis carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar y linfomas.

40 28. Uso según la reivindicación 24, caracterizado porque se trata de una enfermedad pulmonar intersticial elegida del grupo formado por neumonías de tipo infeccioso como, por ejemplo, a causa de una infección por virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros agentes patógenos, neumonitis de diverso origen como, por ejemplo, de aspiración e insuficiencia cardíaca izquierda, neumonitis o fibrosis inducida por irradiación, colagenosis como, por ejemplo, lupus eritematoso, esclerodermia sistémica o sarcoidosis, granulomatosis como, por ejemplo, la enferme

45 dad de Boeck, neumonías intersticiales idiopáticas o fibrosis pulmonar idiopática (FPI).

29. Uso según la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad es fibrosis quística o mucoviscidosis.

30. Uso según la reivindicación 24, caracterizado porque se trata de bronquitis escogidas del grupo formado por las bronquitis debidas a infecciones bacterianas o víricas, la bronquitis alérgica y la bronquitis tóxica.

31. Uso según la reivindicación 24, caracterizado porque se trata de enfermedades como las bronquiectasias o el 5 SDRA (síndrome del distrés respiratorio del adulto).

32. Uso según la reivindicación 24, caracterizado porque se trata de edemas pulmonares como los de tipo tóxico después de aspirar o inhalar sustancias tóxicas y materias extrañas.

33. Formulaciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen uno o más compuestos de la fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 hasta 20.

10 34. Formulación farmacéutica aplicable por inhalación, caracterizada porque lleva un compuesto de la fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 hasta 20.