Un compuesto de fórmula (I) en el que Z es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado,

arilo, arilalquilo o un residuo carbocíclico mono- di- o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado, o un residuo heterocíclico mono-, di- o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, S u O; dicho alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo, residuo carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más residuos mutuamente idénticos o diferentes, seleccionados de entre: halógeno, alquilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcanoilo, amino opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C1-C4, aminoalquilo (C1-C4), opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C1-C4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, mercaptoalcoxi, mercaptofenoxi, nitro, ciano, oxo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquilo, fenilo, fenoxi, fenilalcoxi, benzoiloxi, fenilalquilo, benzoilo, fenilsulfonilo e hidroxi; Q es arilo, arilalquilo o un residuo carbocíclico mono- dio tricíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado, o un residuo heterocíclico mono-, di- o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, S u O; dicho arilo, arilalquilo, residuo carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más residuos mutuamente idénticos o diferentes, seleccionados de entre: halógeno, alquilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcanoilo, amino opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C1-C4, aminoalquilo (C1-C4), opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C1-C4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, mercaptoalcoxi, mercaptofenoxi, nitro, ciano, oxo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquilo, fenilo, fenoxi, fenilalcoxi, benzoiloxi, fenilalquilo, benzoilo, fenilsulfonilo e hidroxi; m y n son independientemente 0 ó 1; X es alquileno C1-C4 o está ausente; L es fenileno, ciclohexileno o una cadena alquilo lineal o ramificada con de 2 a 6 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; siempre que cuando Q es indol L es 1,4-fenileno, m es 0 y n es 0

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de alfaaminoácidos, en particular derivados que contienen una función N-hidroxiamida, que tienen actividad antiinflamatoria y a las composiciones farmacéuticas de los mismos.

Antecedentes de la invención

El papel desempañado por las citoquinas, en particular por la interleuquina 1β (IL-1β) y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) en el desarrollo de la respuesta antiinflamatoria está 15 bien documentado (Dinarello C.A. y Wolff S.M., New Eng. J. Med. 328(2): 106113, 1993; Tracey K.J. y Cerami A., Crit. Care Med.

21: S415, 1993; Melli M. y Parente L., Cytokines and lipocortines in inflammation and differentiation, Wiley-Liss. Nueva York 1990; Dawson M.M. Lymphokines and Interleukins. CRC 20 Press. Boca Raton, FL 1991). La investigación dirigida hacia el descubrimiento de sustancias capaces de inhibir la producción de citoquinas ha llevado al desarrollo de fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas (CSAID, por sus siglas en inglés), entre los que se incluyen los denominados fármacos antiinflamatorios no esteroideos no tradicionales (Chiu G.C.Y. y Liou S.X.L, Exp. Opin.Ther. Patents, 6(1): 41, 1996). En algunos de estos compuestos, la presencia del grupo hidroxilamina parece desempeñar un papel fundamental en determinar la actividad antiinflamatoria (Tanaka et al., Chem. Pharm. Bull., 31(8) 2810-2819, 1983). EP901465 describe derivados de ácido hidroxámico que contienen un grupo amidobenzoico, que son capaces de inhibir la producción de TNF-α y que tienen actividad antiinflamatoria e inmunosupresora; dichos compuestos han demostrado además actividad antitumoral como se describe en EP1583523.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que derivados del ácido hidroxámico que contienen un grupo alfa-aminoacilo tienen una acción inhibidora sobre la producción de citoquinas proinflamatorias, en particular de TNF-α.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en los que Z es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, arilo, arilalquilo o un residuo carbocíclico mono-di-o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado, o un residuo heterocíclico mono-, di-o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, S u O; dicho alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo, residuo carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más residuos mutuamente idénticos o diferentes, seleccionados de entre: halógeno, alquilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcanoilo, amino opcionalmente mono-o disustituido con alquilo C1-C4, aminoalquilo (C1-C4), opcionalmente mono-o disustituido con alquilo C1-C4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, mercaptoalcoxi, mercaptofenoxi, nitro, ciano, oxo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquilo, fenilo, fenoxi, fenilalcoxi, benzoiloxi, fenilalquilo, benzoilo, fenilsulfonilo e hidroxi; Q es arilo, arilalquilo o un residuo carbocíclico mono-di-o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado, o un residuo heterocíclico mono-, di-o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, S u O;

dicho arilo, arilalquilo, residuo carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más residuos mutuamente idénticos o diferentes, seleccionados de entre: halógeno, alquilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcanoilo, 5 amino opcionalmente mono-o disustituido con alquilo C1-C4, aminoalquilo (C1-C4), opcionalmente mono-o disustituido con alquilo C1-C4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, mercaptoalcoxi, mercaptofenoxi, nitro, ciano, oxo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquilo, fenilo, fenoxi, fenilalcoxi, benzoiloxi, fenilalquilo, benzoilo, fenilsulfonilo e hidroxi; m y n son independientemente 0 ó 1; X es alquileno C1-C4 o está ausente; L es fenileno, ciclohexeno o una cadena alquilo lineal o ramificada con de 2 a 6 átomos de carbono, que contiene

15 opcionalmente uno o más dobles enlaces; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales (átomos de carbono asimétricos) y pueden por tanto existir en formas enantioméricas y/o diastereoisoméricas; todos

20 los isómeros ópticos posibles, solos o mezclados entre sí, están dentro del ámbito de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son aquellas con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, aspártico, metanosulfónico o con bases inorgánicas tales como por ejemplo, sales de sodio o potasio, o con bases orgánicas tales como, por ejemplo, lisina, arginina u otros aminoácidos o aminas.

30 Una clase de compuestos preferidos comprende compuestos de fórmula I en los que L es 1,4-fenileno, n y m son 0 y X es metileno o está ausente.

Otra clase de compuestos preferidos comprende compuestos de fórmula I en los que Z se selecciona de entre metilo, fenilo, 35 naftilo, benzo[1,3]dioxolilo y piridilo, opcionalmente

sustituidos como se estable anteriormente.

Otra clase de compuestos preferidos comprende compuestos de fórmula I en los que Q se selecciona de entre naftilo, indanilo, fenilo y bifenilo, opcionalmente sustituidos como se especifica anteriormente.

5 Una clase de compuestos más preferidos comprende compuestos de fórmula I en los que L es 1,4-fenileno, n y m son 0, X es metileno o está ausente y Q representa un carbociclo seleccionado de entre naftilo, indanilo, fenilo y bifenilo, opcionalmente sustituidos como se especifica anteriormente.

10 Otra clase de compuestos más preferidos comprende compuestos de fórmula I en los que L es 1,4-fenileno, n y m son 0, X es metileno o está ausente y Z se selecciona de entre alquilo C1-C3, fenilo, naftilo, piridilo y benzo[1,3]dioxolilo. Una clase de compuestos aún más preferidos comprende compuestos de la fórmula I en los L es 1,4-fenileno, n y m son 0, X es metileno o está ausente, Q representa un carbociclo seleccionado de entre naftilo, indanilo y fenilo y Z se selecciona de entre alquilo C1-C3, fenilo, naftilo, piridilo y benzo[1,3]dioxolilo.

20 Los siguientes compuestos de fórmula I son particularmente preferidos: a) 4-(2(R)-benzoilamino-3-naftalen-2-il-propionilamino)-Nhidroxi-benzamida b) 4-(2(R)-acetilamino-3-naftalen-2-il-propionilamino)-Nhidroxi-benzamida c) 4-(2(S)-acetilamino-2-indan-2-il-acetilamino)-N-hidroxibenzamida d) 4-(2(S)-acetilamino-3-naftalen-2-il-propionilamino)-Nhidroxi-benzamida e) 4-(2(S)-acetilamino-3-fenil-propionilamino)-N-hidroxibenzamida f) 4-(2(S)-benzoilamino-3-bifenil-4-il-propionilamino)-Nhidroxi-benzamida g) 4-(2(S)-benzoilamino-3-naftalen-2-il-propionilamino)-Nhidroxi-benzamida

h) 4-(2(S)-benzoilamino-3-fenil-propionilamino)-N-hidroxibenzamida i) 4-[2(S)-acetilamino-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-Nhidroxi-benzamida j) 4-[2(S)-acetilamino-3-(4-trifluorometil-fenil)propionilamino]-N-hidroxi-benzamida k) 4-[2(S)-benzoilamino-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-Nhidroxi-benzamida l) 4-amino-N-[1(R)-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoil)-2naftalen-2-il-etil]-benzamida m) 4-amino-N-[1(S)-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoil)-2naftalen-2-il-etil]-benzamida n) 5-bromo-N-[1(R)-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoil)-2naftalen-2-il-etil]-nicotinamida o) 5-bromo-N-[1(S)-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoil)-2-(4trifluorometil-fenil)-etil]-nicotinamida p) 5-bromo-N-[1(S)-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoil)-2bifenil-4-il-etil]-nicotinamida q) 5-bromo-N-[1(S)-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoil)-2naftalen-2-il-etil]-nicotinamida r) N-[1(R)-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoil)-2-naftalen-2-iletil]-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico s) N-[1(S)-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoil)-2-(4-hidroxifenil)-etil]-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico t) N-[1(S)-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoil)-2-naftalen-2-iletil]-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico u) N-[1(S)-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoil)-2-(3-fluorofenil)-etil]-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico v) N-[1(R)-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoil)-2-naftalen-2-iletil]-amida del ácido naftaleno-2-carboxílico w) N-[1(S)-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoil)-2-(4trifluorometil-fenil)-etil]-amida del ácido naftaleno-2carboxílico x) N-[1(S)-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoil)-2-fenil-etil]amida...

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

5 en el que Z es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, arilo, arilalquilo o un residuo carbocíclico mono-di-o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado, o un residuo heterocíclico mono-, di-o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, S u O; dicho alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo, residuo carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más residuos mutuamente idénticos o diferentes, seleccionados de entre: halógeno, alquilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcanoilo, amino opcionalmente mono-o disustituido con alquilo C1-C4, aminoalquilo (C1-C4), opcionalmente mono-o disustituido con alquilo C1-C4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, mercaptoalcoxi, mercaptofenoxi, nitro, ciano, oxo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquilo, fenilo, fenoxi, fenilalcoxi, benzoiloxi, fenilalquilo, benzoilo, fenilsulfonilo e hidroxi; Q es arilo, arilalquilo o un residuo carbocíclico mono-dio tricíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado,

o un residuo heterocíclico mono-, di-o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, S u O; dicho arilo, arilalquilo, residuo carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más residuos mutuamente idénticos o diferentes, seleccionados de

entre: halógeno, alquilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcanoilo, amino opcionalmente mono-o disustituido con alquilo C1-C4, aminoalquilo (C1-C4), opcionalmente mono-o disustituido con alquilo C1-C4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, mercaptoalcoxi, mercaptofenoxi, nitro, ciano, oxo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquilo, fenilo, fenoxi, fenilalcoxi, benzoiloxi, fenilalquilo, benzoilo, fenilsulfonilo e hidroxi; m y n son independientemente 0 ó 1; X es alquileno C1-C4 o está ausente; L es fenileno, ciclohexileno o una cadena alquilo lineal o ramificada con de 2 a 6 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; siempre que cuando Q es indol L es 1,4-fenileno, m es 0 y n es 0.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que L es 1,4

fenileno, n y m son 0 y X es metileno o está ausente. 20

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z se selecciona de entre metilo, fenilo, naftilo, benzo[1,3]dioxolilo y piridilo, opcionalmente sustituidos como se expone en la reivindicación 1.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q se selecciona de entre naftilo, indanilo, fenilo y bifenilo opcionalmente sustituidos como se expone en la reivindicación 1.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que L es 1,4fenileno, n y m son 0, X es metileno o está ausente y Q representa un carbociclo seleccionado de entre naftilo, indanilo, fenilo y bifenilo, opcionalmente sustituidos como se expone en la reivindicación 1.

10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de medicinas con actividad antiinflamatoria.

11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de medicinas útiles en trastornos caracterizados por la sobreproducción de TNFα u otras citoquinas proinflamatorias.

10 12. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de medicinas con actividad antitumoral.

13. Uso de los compuesto según las reivindicaciones 1 a 8 para

la preparación de medicinas para el tratamiento y/o 15 prevención de trastornos neurodegenerativos o autoinmunes.

14. Composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo junto con al menos un excipiente y/o soporte farmacéuticamente aceptable.