Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en derivados de azol que tienen la estructura general

Derivados de azol útiles como agentes antifúngicos con interacción reducida con citocromos metabólicos.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general (I), las formas N-óxido de los mismos, las sales de los mismos con ácidos farmacéuticamente aceptables y los isómeros estereoquímicos de los mismos, que son útiles como agentes antifúngicos; a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos como principio activo; a procedimientos para producir dichos compuestos y a las composiciones farmacéuticas asociadas.

Técnica anterior

Se han descrito numerosos derivados de 1H-imidazol y 1H-1,2,4-triazol y se han usado por sus propiedades antifúngicas. En particular, se han descritos en la patente de EE.UU. 4.144.346 derivados del tipo 1-(1,3-dioxolan-2-il)metil-1H-imidazoles y en la patente de EE.UU. 4.267.179 1H-1,2,4-triazoles, mientras que se han descrito otros del tipo 1-(4-fenil-1-piperazinil-ariloximetil-1,3-dioxolan-2-il)metil-1H-imidazoles y 1H-1,2,4-triazoles.

El itraconazol, uno de los agentes antifúngicos más ampliamente usado en la práctica clínica, pertenece a esta clase de moléculas; en el itraconazol, como en otros agentes antifúngicos, hay un resto de diclorofenilo (o difluorofenilo) unido en la posición 2 del anillo de dioxolano.

El documento EP0958289 describe un derivado de azol con actividad antifúngica en el que uno de los sustituyentes del grupo dioxolano es un fenilo.

Después, el documento EP0237963 describe un derivado de azol adicional, en el que el grupo Ar del dioxolano puede ser un heterociclo aromático que contiene un átomo de azufre.

Ahora los autores de la invención han descubierto una nueva clase de moléculas antifúngicas en las que un resto heteroaromático está unido en la posición 2 del anillo de dioxolano; esta nueva clase de moléculas, aunque retienen las propiedades antifúngicas de las moléculas previas, interaccionan en menor medida con algunos citocromos metabólicos; esta característica es indicativa de un mejor perfil toxicológico y una menor interacción con otros fármacos. Además, las moléculas proporcionadas por la presente invención tienen una buena solubilidad en agua y se pueden formular y administrar por vía oral y/o parenteral más fácilmente.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona nuevos derivados de 1H-imidazol y 1H-1,2,4-triazol que tienen la fórmula

las sales de los mismos con ácidos farmacéuticamente aceptables, las formas de N-óxido de los mismos y los isómeros estereoquímicos de los mismos, en los que:

A es N o CH;

Het es un radical heterocíclico aromático que contiene uno o más átomos de O ó N, opcionalmente sustituido con uno o más anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros; dicho radical se puede seleccionar, por ejemplo, de entre: piridinas, piridazinas, pirazinas, pirimidinas, tiofenos, oxazoles, tiazoles, pirroles, pirazoles, imidazoles, triazoles y cualesquiera derivados de condensación que tienen dos o más anillos o con uno o más anillos de benceno;

B es un alcanoilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, formilo, acetilo, propanoilo, etc.) o es

en la que:

R1 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido en una o más posiciones con grupos de tipo hidroxilo;

R2 y R3, considerados por separado, pueden ser hidrógeno o un alquilo con 1-4 átomos de carbono o, considerados juntos, pueden ser un radical divalente de fórmula -CH=N-, -N=CH-, -CH=CH-, -CH₂-CH₂-.

Aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno pueden dar lugar a formas tautómeras, que también están dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir además en forma hidratada y/o solvatada y dichas formas también están dentro del alcance de la presente invención.

La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I), tanto como una mezcla de isómeros estereoquímicos como en forma de los isómeros individuales aislados, como principios activos solos o en combinación con otros medicamentos para producir composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de afecciones de origen micótico (tales como por ejemplo la candidiasis vaginal) mediante la administración tópica y/o sistémica.

Los compuestos proporcionados por la presente invención se pueden preparar mediante la unión de los productos intermedios de fórmula (III),

en la que A y Het son como se han definido antes, con productos intermedios de fórmula (IV),

en la que B es como se ha definido antes.

El grupo hidroxilo de los productos intermedios (III) se puede convertir en un grupo activado (tosilo, mesilo, triflato, etc.) por procedimientos conocidos para el experto en la materia.

Los productos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar usando procedimientos conocidos para el experto en la materia; por ejemplo, partiendo de los correspondientes derivados de bromoacetilo heteroaromáticos, se puede seguir el procedimiento descrito en el esquema 1 mostrado a continuación.

Esquema 1

Los productos intermedios de fórmula (IV) están disponibles en el comercio, o se pueden preparar mediante procedimientos sintéticos conocidos.

Basándose en la fórmula (I) es evidente que los compuestos proporcionados por la presente invención contienen al menos dos átomos de carbono asimétricos, específicamente los átomos en las posiciones 2 y 4 del anillo de dioxolano; por consiguiente, dichos compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisómeras, las cuales individualmente o en una mezcla, están dentro del alcance de la presente invención. Con respecto al anillo de dioxolano, se pueden distinguir dos formas regioisómeras, comprendiendo cada una forma una pareja de enantiómeros, las cuales de acuerdo con las normas establecidas en la C.A. Index Guide, sección IV, página 85 (1972), se indican respectivamente como la forma cis y la forma trans. Las dos formas racémicas se pueden obtener por separado usando procedimientos conocidos para el experto en la materia. Los procedimientos que se pueden usar de forma útil, incluyen la cristalización selectiva y la separación cromatográfica. Dichos procedimientos también se pueden aplicar de forma útil durante la producción de los productos intermedios de fórmula (III), una vez establecida la configuración estereoquímica del anillo de dioxolano; en algunos casos, dependiendo de la naturaleza del grupo heterocíclico, pueden producirse reacciones secundarias regioselectivas que dan como resultado la eliminación de una de las dos formas. Esto ocurre, por ejemplo, cuando el núcleo heterocíclico consiste en 2-piridina; en este caso, durante la activación de los productos intermedios (III), la forma trans se somete a una reacción regioselectiva intramolecular que facilita su eliminación de la mezcla de reacción (véase el esquema 2)

Esquema 2

Los isómeros ópticos de las dos formas regioisómeras (cis(+), cis(-), trans(+) y trans(-)) a su vez se pueden obtener por separado, preferiblemente tan pronto como durante la preparación de los productos intermedios de fórmula (III) usando procedimientos conocidos para el experto en la materia.

Los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables son agentes terapéuticos valiosos para tratar infecciones fúngicas y bacterianas. Estos compuestos de hecho han demostrado una considerable...

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en derivados de azol que tienen la estructura general

incluyendo las sales de los mismos con ácidos farmacéuticamente aceptables, las formas de N-óxido de los mismos y los isómeros estereoquímicos de los mismos, en los que:

A es N o CH;

Het es un radical heterocíclico aromático que contiene uno o más átomos de O ó N opcionalmente sustituido con uno o más anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros;

B es un alcanoilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o es

en el que:

R1 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido en una o más posiciones con grupos hidroxilo;

R2 y R3, considerados por separado, son hidrógeno o un alquilo con 1-4 átomos de carbono o, considerados juntos, son un radical divalente de fórmula -CH=N-, -N=CH-, -CH=CH-, -CH₂-CH₂-.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A) es un átomo de nitrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el Het se selecciona de entre piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, tiofeno, oxazol, tiazol, pirrol, pirazol, imidazol, triazol y cualquiera de los correspondientes derivados de condensación que tienen dos o más anillos o con uno o más anillos de benceno.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que B) es formilo, acetilo o propanoilo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que B tiene la fórmula:

en la que R1 es hidrógeno o un resto alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido en una o más posiciones con grupos hidroxilo.

6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en cis-4-{4-[4-{4-[2-(2-piridinil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]fenil}-1-piperazinil]-fenil}-2-(1-metil)-propil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona, las sales del mismo con ácidos farmacéuticamente aceptables y los isómeros estereoquímicos del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, para usar como un medicamento.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, para producir una formulación farmacéutica para tratar infecciones fúngicas y bacterianas.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, para tratar infecciones por Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus.

10. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, solo o en combinación con al menos otro principio activo, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y/o sustancias auxiliares.

11. Un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que se hace reaccionar un compuesto de fórmula III

en la que: A es N o CH, y Het es un radical heterocíclico aromático que contiene uno o más átomos de O ó N, opcionalmente sustituido con uno o más anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros;

con un compuesto de fórmula

en la que: B es un alcanoilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o es

en el que: R1 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido en una o más posiciones con grupos hidroxilo; R2 y R3, considerados por separado, son hidrógeno o un alquilo con 1-4 átomos de carbono o, considerados juntos, son un radical divalente de fórmula -CH=N-, -N=CH-, -CH=CH-, -CH₂-CH₂-.