Compuesto representado por la siguiente fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en - ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y - NRaRb; X representa un grupo representado por la siguiente fórmula (i); •-Y-Z-W (i) en la que Y representa -O-, -NR8O-, -ONR8-, -NR8CO-, o -NR8SO2-; Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W'; donde R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -ORa, o -COR9; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo de halógeno, -ORa, o -NRaRb; R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o -ORa; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo de halógeno, -ORa, o -NRaRb; R8 y R9 pueden estar unidos a la cadena de alquileno de Z o forman un grupo heterocíclico a través de una unión al sustituyente representado por Ra o Rb de W, o alternativamente, X representa un grupo representado por la siguiente fórmula (ii): en la que Y1 e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un enlace sencillo, -CO-, -COO-, -O-, -OCO-, ­NRa-, o -SO2-; Z' representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W'; en las fórmulas anteriores (i) y (ii), W y W', que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-átomo de halógeno, -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, - NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y - NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en, -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, y un grupo amino; siempre que, cuando X es el grupo representado por la fórmula anterior (i) e Y no es -O-, W puede ser un átomo de hidrógeno

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que tienen actividad inhibitoria de MEK y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, productos intermedios para la síntesis de los compuestos, y 5 composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Pueden usarse los compuestos de la presente invención como inhibidores de MEK. Pueden usarse los compuestos para tratar enfermedades proliferativas, por ejemplo, cánceres, psoriasis, reestenosis, enfermedades autoinmunitarias, y aterosclerosis, y otras enfermedades tales como secuelas de insuficiencia cardiaca, rechazo de 10 heteroinjerto, osteoartritis, artritis reumatoide crónica, asma, fibrosis quística, hepatomegalia, hipertrofia cardiaca, enfermedad de Alzheimer, diabetes, choque séptico, e infección por VIH.

Antecedentes de la técnica

La supervivencia celular se regula mediante diversas señales extracelulares, por ejemplo, factores de crecimiento, citocinas, y matrices extracelulares (ECM), a través de receptores de superficie celular. 15

Dos rutas principales de transducción de señales regulan el procedimiento de transducción de señale desde la superficie celular hasta el núcleo. Una es la ruta de señalización de Ras, y la otra es la ruta de PI3K (fosfatidilinositol 3 cinasa). La ruta de PI3K se activa o bien a través de receptores de superficie celular o bien indirectamente mediante Ras. La presente invención se centra en la ruta de señalización de Ras.

La cascada de MAPK (proteína cinasa activada por mitógeno) que comprende tres cinasas, concretamente, 20 Raf, MEK (cinasa MAPK o ERK), y ERK (cinasa regulada por estimulo extracelular), es un componente clave de la ruta de señalización de Ras. La cascada se inicia con la activación de Ras y en respuesta a señales extracelulares, desempeña un papel importante en la regulación de la proliferación, diferenciación y transformación celular (Person, G., F. Robinson, T. Beers Gibson, B. Xu, M. Karandikar, K. Berman, y M. H. Cobb. Endocrine Rev., 22, 153-183 (2001); Bryan A. Ballif y John Blenis, Cell Growth & Differentiation, 12, 397-408 (2001); Cobb MH, Prog. Biophys. Mol. Biol., 71 25 479-500 (1999); Lewis TS, Shapiro PS y Ahn NG. Adv. Cancer Res., 74 49-139 (1998); Kolch W, Biochem. J., 351,289-305 (2000); Judith S Sebolt-Leopold, Oncogene, 19, 6594-6599 (2000); Roman Herrera y Judith S. Sebolt-Leopold, Treds in Molecular Medicine, 8, S27-S31 (2002)).

La activación de Ras se regula a través de la interacción entre factores de intercambio de GTP (GEF) y proteínas que activan GTPasa (GAP) (Giorgio Scita, Pierluigi Tenca, Emanuela Frittoli, Arianna Tocchetti, Metello 30 Innocenti, Giuseppina Giardina y Pier Paolo Di Fiore, EMBO Journal. 19, 2393-2398 (2000)). Los GEF activan Ras a través de la formación del complejo Ras-GTP, y las GAP inactivan Ras a través de la formación del complejo Ras-GDP. La activación de Ras resulta de señales extracelulares mediadas por factor de crecimiento a receptores de superficie celular o de mutaciones de Ras. Las mutaciones de Ras se encuentran en muchas células cancerosas humanas. Se sabe que tales mutaciones de Ras dan como resultado la activación de Ras sostenida (complejo GTP) y desempeñan 35 papeles claves en la proliferación de células cancerosas humanas.

La Ras activada interactúa con Raf-1, una proteína cinasa de serina/treonina, para activar Raf-1 (Daum G, Eisenmann-Tappe I, Fries HW, Troppmair J y Rapp UR, Trends Biochem. Sci., 19, 474-480 (1994); Stokoe D, Macdonald SG, Cadwallader K, Symons M y Hacock JF, Science, 264, 1463-1467 (1994)).

Entonces la Raf-1 activada fosforila y activa MEK1 y MEK2. Se fosforila MEK en dos residuos de serina 40 (Ser218 y Ser222) (Dent P, Haser W, Haystead TA, Vincent LA, Roberts TM y Sturgill TW, Science, 257, 1404-1407 (1992); Crews CM, Alessandrini A y Erikson RL, Science, 258, 478-480 (1992); Her JH, Lakhani S, Zu K, Vila J, Dent P, Sturgill TW y Weber MJ, Biochem. J., 296, 25-31 (1993); Alessi, D. R., Y. Saito, D. G. Campgell, P. Cohen, G. Sithanandam, U. Rapp, A. Ashworth, C. J. Marshall, y S. Cowley. Trends Biochem. Sci. 21 373-372 (1994); Zheng, C. F., y K. L. Guan. J. Biol. Chem. 268, 23933-23939 (1993)). 45

MEK es una cinasa de especificidad dual. MEK activada fosforila ERK1 y ERK2 en residuos de tirosina (185) y treonina (183) (Anderson NG, Maller JL, Tonks NK y Sturgill TW, Nature, 343, 651-653 (1990); Seger R y Krebs EG, FASEG J, 9 716-735 (1995)).

La fosforilación de ERK mediada por MEK da como resultado no sólo la activación de ERK sino también la translocación de ERK en el núcleo. 50

La ERK activada (MAPK) activa diversos sustratos, por ejemplo, factores de transcripción en el citoplasma y núcleo, y el resultado es que la activación conduce a cambios celulares (proliferación, diferenciación, y transformación) dependiendo de la señal extracelular.

MEK tiene una especificidad de sustrato rigurosa. ERK1 y ERK2 son los únicos sustratos de la fosforilación de MEK que se han identificado (Seger R, Ahn NG, Posada J, Munar ES, Jensen AM, Cooper JA, Cobb MH y Kregs EG, J. Biol. Chem., 267, 14373-14381 (1992)).

Se sugiere que la especificidad de sustrato rigurosa (sustratos limitados: ERK1 y 2) y especificidad dual (fosforilación tanto en tirosina como en treonina), que son propiedades únicas de MEK pero se encuentran raramente en 5 otras cinasas, desempeñan un papel central en la integración de señales de MEK en la ruta de MAPK.

Se muestra que la activación constitutiva de la ruta de MEK/MAPK está asociada con los fenotipos neoplásicos de un número relativamente grande de tipos de células cancerosas (Hoshino R, Chatani Y, Yamori T, Tsuruo T, Oka H, Yoshida O, Shimada Y, Ari-I S, Wada H, Fujimoto J, Kohno M, oncogene, 18, 813 (1999); Kim SC, Hahn JS, Min YH, Yoo NC, Ko YW, Lee WJ, Blood, 93, 3893 (1999); Morgan MA, Dolp O, Reuter CW, Blood, 97, 1823 (2001)). 10

Además, se ha notificado que la activación constitutiva de MEK da como resultado la alteración celular (transformación o canceración) (Cowley S, Paterson H, Kemp P y Marshall CJ, Cell, 77, 841-852 (1994); Mansour SJ, Matten WT, Hermann AS, Candia JM, Rong S, Fukasawa K, Vande Woude GF y Ahn NG, Science, 265, 966-970 (1994)).

Además, estudios de inhibidores de MEK (PD98059 y otros) han revelado que la inhibición de MEK no sólo da 15 como resultado la proliferación celular dañada, sino que también tiene un impacto sobre diversos acontecimientos celulares, incluyendo diferenciación celular, apoptosis, y angiogénesis (Dudley DT, Pang L, Decker SJ, Bridges AJ y Saltiel AR, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7686-7689 (1995); Alessi DR, Cuenda A, Cohen P, Dudley DT y Saltiel AR, J. Biol. Chem., 270, 27489-27494 (1995); Pages G, Lenorman D, L'Allemain G, Chambard JC, Meloche S y Puyssegur J, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 8319-8323 (1993); Pang L, Sawada T, Decker SJ y Saltiel AR., J. Biol. Chem., 270, 20 13585-13588 (1995); Finalay D, Healy V, Furlong F, O'Connell FC, Keon NK y Martin F, Cell Death Differ. 7, 303-313 (2000); Holmstrom TH, Tran SE, Johnson VL, Ahn NG, Chow SC y Eriksson JE, Mol. Cell. Biol., 19, 5991-6002 (1999); Elliceiri BP, Klemke R, Stromblad S y Cherexh DA, J. Cell Biol., 141, 1255-1263 (1998); Milanini J, Vinals F, Pouyssegur J y Pages G, J. Biol. Chem., 273, 18165-18172 (1998)).

Los hallazgos descritos anteriormente sugieren que MEK, uno de los principales mediadores en la cascada de 25 MAPK, puede servir como un objetivo potencial para agentes terapéuticos usados en el tratamiento de enfermedades provocadas por proliferación celular aberrante.

Hay muchos inhibidores de MEK notificados anteriormente incluyendo, por ejemplo, compuestos que tienen la estructura de esqueleto de un ácido 2-fenilaminobenzoico o un derivado del mismo, y que comprenden diversos tipos de sustituyentes en diferentes posiciones (patente estadounidense n.º 6251943; patente estadounidense n.º 6310060; 30 patente estadounidense n.º 6506798; publicaciones internacionales WO 98/37881; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/35435;WO 00/35436; WO 00/37141; WO 00/40235; WO 00/40237; WO 00/41505; WO 00/41994; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/64856; WO 01/05390; WO 01/05391; WO 01/05392; WO 01/05393; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 02/18319; WO 03/062189; WO 03/062191; WO 03/077855; WO 03/077914; WO 04/056789; y publicación Kokai de solicitud de patente japonesa n.º (JP-A) 2001-55376 (solicitud de patente japonesa 35 publicada...

1. Compuesto representado por la siguiente fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; 5

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo 10 pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb;

X representa un grupo representado por la siguiente fórmula (i);

●-Y-Z-W (i)

en la que 15

Y representa -O-, -NR8O-, -ONR8-, -NR8CO-, o -NR8SO2-;

Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W';

donde R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -ORa, o -COR9; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo de halógeno, -ORa, o -NRaRb;

R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o -ORa; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo 20 de halógeno, -ORa, o -NRaRb;

R8 y R9 pueden estar unidos a la cadena de alquileno de Z o forman un grupo heterocíclico a través de una unión al sustituyente representado por Ra o Rb de W,

o alternativamente,

X representa un grupo representado por la siguiente fórmula (ii): 25

en la que

Y1 e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un enlace sencillo, -CO-, -COO-, -O-, -OCO-, -NRa-, o -SO2-;

Z' representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W'; 30

en las fórmulas anteriores (i) y (ii),

W y W', que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-átomo de halógeno, -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; 5

los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en, -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con de uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo 10 hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, y un grupo amino;

siempre que, cuando X es el grupo representado por la fórmula anterior (i) e Y no es -O-, W puede ser un átomo de hidrógeno.

2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo -Y-Z-W de la fórmula (i) y Z representa una cadena de alquileno C1-5, en la que la cadena de alquileno puede 15 tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo; los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa; 20

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo -Y-Z-W de la fórmula (i), en la que la cadena de alquileno de Z es uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas: -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -25 (CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CH2C(CH2CH2)CH2-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, y -CH2CH2CH(OH)-.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa -Y-Z-W de la fórmula (i), en la que R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un 30 grupo alquilo C1-5, o -COR9;

R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-5, o un grupo alcoxilo C1-5; y el grupo alquilo y el grupo alcoxilo representados por R8 y R9 pueden estar sustituidos con de uno a tres grupos hidroxilo en posiciones arbitrarias del resto de hidrocarburo.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en 35 el que X representa -Y-Z-W de la fórmula (i), en la que R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo pentilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo 2-metoxiacetilo, un grupo 2-etoxiacetilo, un grupo 2-hidroxiacetilo, un grupo propionilo, un grupo 2-metilpropionilo, un grupo 2-metoxipropionilo, un grupo 2-etoxipropionilo, un grupo 2-40 hidroxipropionilo, un grupo 3-metoxipropionilo, un grupo 3-etoxipropionilo, un grupo 3-hidroxipropionilo, un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propiloxilo, un grupo i-propiloxilo, un grupo hidroximetilo, o un grupo 2-hidroxietilo.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa -Y-Z-W de la fórmula (i), en la que Y representa -O-, -NHO-, -N(COCH3)O-, -N(COCH2OH)O-, -N(COCH2CH3)O-, -N(COCH(OH)CH3)O-, -N(COCH2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2OH)O-, -N(COCH2CH2CH3)O-, 45 -N(COCH2CH2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2CH3)O-, -N(COCH2CH(OH)CH3)O-, -NHCO-, o -NHSO2-.

7. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa un grupo representado por la fórmula (ii) y X es uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas:

en las que Z' representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W';

W' representa un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo; 5

el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente 10 seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo representado por la fórmula (ii), en la que W' representa uno cualquiera de los grupos 15 representados por las fórmulas:

- Me, -Et, -n-Pr, -i-Pr, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr). 20

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 y 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo representado por la fórmula (ii), en la que la cadena de alquileno de Z' es uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas:

- CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -(CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2-, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, 25 -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH2CH2CH(OH)-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2-, y –CH2CH(OH)CH2-.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 8 y 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el grupo representado por la fórmula (ii) y X es uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas: 30

en las que la cadena de alquileno puede estar sustituida en posiciones arbitrarias con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino.

11. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa el 5 grupo representado por la siguiente fórmula (iii) o (iv):

en la que n representa un número entero que oscila desde 1 hasta 5 y n' representa un número entero que oscila desde 0 hasta 5; las unidades repetidas representadas por -(CH2)n- o -(CH2)n'- en las fórmulas pueden estar sustituidas en posiciones arbitrarias en el resto de hidrocarburo con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste 10 en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino.

12. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo 2-hidroxietoxilo, un grupo 3-hidroxi-2-dimetilpropoxilo, un grupo 15 3-hidroxipropoxilo, un grupo 2-carbamoiletoxilo, un grupo 2-metilcarbamoiletoxilo, un grupo 2-metanosulfonil-etoxilo, un grupo 2-acetilamino-etoxilo, un grupo 2-hidroxietoxiamino, un grupo 3-hidroxipropionilamino, un grupo 2-hidroxietanosulfonamida, un grupo 1-hidroximetil-ciclopropilmetoxilo, un grupo 2,3-dihidroxi-propoxilo, un grupo 1H-imidazol-2-ilmetoxilo, un grupo 2-metilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 2-acetilamino-etoxiamino, un grupo 2-metanosulfonil-etoxiamino, un grupo 1H-imidazol-2-ilmetoxiamino, un grupo 3-hidroxipropoxiamino, un grupo 2-(2-20 hidroxietoxi)-etoxilo, un grupo 2-metilaminoetoxilo, un grupo 2-(2-hidroxietilamino)-etoxilo, un grupo 2-morfolin-4-il-etoxilo, un grupo 2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxilo, un grupo 2-metilamino-etoxiamino, un grupo 2,3-dihidroxi-propoxiamino, un grupo formil-metoxiamino, un grupo acetil-metoxiamino, un grupo metoxipropionilamino, un grupo isobutiril-metoxi-amino, un grupo (2-hidroxi-acetil)-metoxiamino, un grupo metoxi-(2-metoxi-acetil)-amino, un grupo acetil-etoxi-amino, un grupo etoxi-propionil-amino, un grupo acetil-isopropoxi-amino, un grupo acetilhidroxiamino, un 25 grupo acetoxi-acetil-amino, un grupo acetil-(2-hidroxietoxi)-amino, un grupo acetil-(3-hidroxi-propoxi)-amino, un grupo acetil-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-amino, un grupo acetil-(2-acetilamino-etoxi)-amino, un grupo acetil-(2-propionilamino-etoxi)-amino, un grupo acetil-(2-isobutirilamino-etoxi)-amino, un grupo acetil-(2-metilsulfanil-etoxi)-amino, un grupo acetil-(3-metilsulfanil-propoxi)-amino, un grupo 2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxilo, un grupo metilcarbamoilmetoxiamino, un grupo etilcarbamoilmetoxiamino, un grupo propilcarbamoilmetoxiamino, un grupo isopropilcarbamoilmetoxiamino, un 30 grupo dimetilcarbamoilmetoxiamino, un grupo 2-etilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 2-propilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 2-isopropilcarbamoil-etoxiamino, un grupo 3-metilcarbamoil-propoxiamino, un grupo 2-metoxicarbonil-etoxiamino, un grupo metoxiamino, un grupo metoxi-metil-amino, un grupo etoxiamino, un grupo isopropoxiamino, un grupo 2-hidroxi-2-metil-propoxiamino, un grupo 2-metilsulfaniletoxiamino, un grupo 2-metanosulfinil-etoxiamino, un grupo 3-metilsulfanil-propoxiamino, un grupo 3-metanosulfinil-propoxiamino, un grupo 2-propionilamino-etoxiamino, un grupo 2-35 isobutirilamino-etoxiamino, un grupo 2-hidroxi-acetilamino, y un grupo acetil-(2-hidroxi-etil)-amino.

13. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo 3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilo, un grupo 3-oxo-isoxazolidin-2-ilo, un grupo 4,4-dimetil-3-oxo-isoxazolidin-2-ilo, un grupo 4-hidroxi-3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilo, un grupo 3-oxo-[1,4,2]dioxazinan-2-ilo, un grupo 2-oxo-pirrolidin-1-ilo , un grupo 2-oxo-piperidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, un grupo 2-oxo-40 tetrahidro-pirimidin-1-ilo, y un grupo 2,3-dioxo-morfolin-4-ilo.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo vinilo, o un grupo etinilo.

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 representa un átomo de yodo o un grupo etinilo. 45

16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 representa un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo metilo, o un grupo hidroximetilo.

17. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 representa un átomo de flúor.

18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 50 en el que R3 representa un átomo de flúor.

19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 representa un grupo alquilo C1-5 sustituido con de uno a tres grupos hidroxilo.

20. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en los grupos representados por las siguientes fórmulas: 5

21. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, 10 un grupo pentilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 2-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxipropilo, y un grupo 3-hidroxipropilo.

22. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X representa –Y-Z-W de la fórmula (i), en la que W y W', que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un 15 grupo seleccionado del grupo que consiste en -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -COOH, -COOMe, -COOEt, -COOCOMe, -COCl, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr); y

W puede ser un átomo de hidrógeno cuando Y no es -O-. 20

23. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:

(1) B-1

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-benzamida,

(2) B-2 25

2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-benzamida,

(3) B-3

N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-benzamida,

(4) B-4

2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-benzamida, 30

(5) B-5

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vinil-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-benzamida,

(6) B-6

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-hidroxipropoxi-metil)-benzamida,

(7) B-7 35

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoximetil)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(8) B-8

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(1-hidroximetil-ciclopropilmetoximetil)-benzamida,

(9) B-9

5-(2,3-dihidroxi-propoximetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(10) B-10

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metilcarbamoil-etoximetil)-benzamida,

(11) B-11 5

5-(2-acetilamino-etoximetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(12) B-12

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metanosulfonil-etoximetil)-benzamida,

(13) B-13

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(1H-imidazol-2-il-metoximetil)-benzamida, 10

(14) B-14

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoximetil]-benzamida,

(15) B-15

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metilamino-etoxi-metil)-benzamida,

(16) B-16 15

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoximetil]-benzamida,

(17) B-17

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-benzamida,

(18) B-18

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoximetil]-benzamida, y 20

(19) B-19

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoximetil)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida.

24. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:

(1) C-1 25

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida,

(2) C-2

2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida,

(3) C-3

N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida, 30

(4) C-4

2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida,

(5) C-5

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vinil-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-etoxiamino)-metil]-benzamida,

(6) C-6 35

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-benzamida,

(7) C-7

5-[(2-acetilamino-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)benzamida,

(8) C-8

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metanosulfonil-etoxiamino)-metil]-benzamida,

(9) C-9

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(1H-imidazol-2-il-metoxiamino)-metil]-benzamida, 5

(10) C-10

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propoxiamino)-metil]-benzamida,

(11) C-11

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida,

(12) C-12 10

5-[(2,3-dihidroxi-propoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(13) C-13

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metilcarbamoil-metoxiamino-metil)-benzamida,

(14) C-14

5-(etilcarbamoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 15

(15) C-15

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(propilcarbamoil-metoxiamino-metil)-benzamida,

(16) C-16

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isopropilcarbamoil-metoxiamino)-metil]-benzamida,

(17) C-17 20

5-(dimetilcarbamoilmetoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(18) C-18

5-[(2-etilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(19) C-19

5-[(2-propilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 25

(20) C-20

5-[(2-isopropilcarbamoil-etoxiamino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(21) C-21

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilcarbamoil-propoxiamino)-metil]-benzamida,

(22) C-22 30

éster metílico del ácido 3-[N-[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(2-hidroxietoxicarbamoil)bencil] aminooxi] propiónico,

(24) C-24

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(metoxiamino-metil)-benzamida,

(25) C-25 35

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-metil-amino)-metil]-benzamida,

(26) C-26

5-(etoxiamino-metil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(27) C-27

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(isopropoxiamino-metil)-benzamida,

(28) C-28

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiamino)-metil]-benzamida, 5

(29) C-29

2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-hidroxi-2-metil-propoxiamino)-metil]-benzamida,

(30) C-30

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metilsulfanil-etoxiamino)-metil]-benzamida,

(31) C-31 10

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metanosulfinil-etoxiamino)-metil]-benzamida,

(32) C-32

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metilsulfanil-propoxiamino)-metil]-benzamida,

(33) C-33

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-metanosulfinil-propoxiamino)-metil]-benzamida, 15

(34) C-34

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-propionilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida, y

(35) C-35

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-isobutirilamino-etoxiamino)-metil]-benzamida.

25. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto 20 representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:

(1) E-1

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propionilamino)-metil]-benzamida,

(2) E-2

2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(3-hidroxi-propionilamino)-metil]-benzamida, 25

(3) E-3

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-etanosulfonilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(4) E-4

2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etanosulfonilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(5) E-5 30

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-hidroxi-acetilamino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, y

(6) E-6

5-{[acetil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida.

26. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en: 35

(1) F-1

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-[(formil-metoxi-amino)-metil]-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(2) F-2

5-[acetil-metoxi-amino-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(3) F-3

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-propionil-amino)-metil]-benzamida,

(4) F-4 5

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isobutiril-metoxi-amino)-metil]-benzamida,

(5) F-5

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-{[(2-hidroxi-acetil)-metoxi-amino]-metil}-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(6) F-6

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-{[metoxi-(2-metoxi-acetil)-amino]-metil}-benzamida, 10

(7) F-7

5-[(acetil-metoxi-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(8) F-8

2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(metoxi-propionil-amino)-metil]-benzamida,

(9) F-9 15

2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(isobutiril-metoxi-amino)-metil]-benzamida,

(10) F-10

5-[(acetil-etoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro 4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(11) F-11

5-[(etoxi-propionil-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 20

(12) F-12

5-[(acetil-isopropoxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(13) F-13

5-[(acetil-hidroxi-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(14) F-14 25

5-[(acetoxi-acetil-amino)-metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(15) F-15

5-{[acetil-(2-hidroxi-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-benzamida,

(16) F-16

5-{[acetil-(3-hidroxi-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 30

(17) F-17

5-{[acetil-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(18) F-18

5-{[acetil-(2-acetilamino-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 35

(19) F-19

5-{[acetil-(2-propionilamino-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(20) F-20

5-{[acetil-(2-isobutirilamino-etoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(21) F-21

5-{[acetil-(2-metilsulfanil-etoxi)-amino}-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(22) F-22 5

5-{[acetil-(3-metilsulfanil-propoxi)-amino]-metil}-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(23) F-23

5-[(acetil-etoxi-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(24) F-24

5-[(etoxi-propionil-amino)-metil]-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, 10

(25) F-25

5-{[acetil-(2-hidroxi-etoxi)-amino]-metil}-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida, y

(26) F-26

5-{[acetil-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-amino]-metil}-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida 15

27. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:

(1) G-1

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida,

(2) G-2 20

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida,

(3) G-3

5-(4,4-dimetil-3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida,

(4) G-4

2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-ilmetil)-benzamida 25

(5) G-5

2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida,

(6) G-6

N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(3-oxo-[1,2]-oxazinan-2-ilmetil)-benzamida,

(7) G-7 30

N-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5-(3-oxo-isoxazolidin-2-ilmetil)-benzamida, y

(8) G-8

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(4-hidroxi-3-oxo-[1,2]-oxazinan-2-ilmetil)-benzamida.

28. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula anterior (1) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en: 35

(1) H-1

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,4,2]di-oxazinan-2-ilmetil)-benzamida,

(2) H-2

2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-oxo-[1,4,2]di-oxazinan-2-ilmetil)-benzamida,

(3) H-3

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-benzamida,

(4) H-4

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-benzamida, 5

(5) H-5

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-benzamida,

(6) H-6

3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilmetil)-benzamida, y

(7) H-7 10

5-(2,3-dioxo-morfolin-4-ilmetil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida.

29. Un intermedio sintético (E) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que el intermedio se representa por la siguiente fórmula (6):

en la que 15

R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

en la fórmula anterior (6), el grupo representado por la siguiente fórmula (a):

20

representa un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo;

los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa; 25

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

U representa -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, un grupo heterocíclico divalente, o un grupo heteroarilo divalente; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; 30

R1, R2, R3, y U pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.

30. Intermedio sintético (E) según la reivindicación 29, en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo;

R2 representa un átomo de cloro o un átomo de flúor;

R3 representa un átomo de flúor; y 5

U representa -O-.

31. Intermedio sintético (E) según la reivindicación 29, en el que el grupo heterocíclico representado por la fórmula (a) es un grupo [1,3]dioxoran-2-ilo o un grupo [1,3]dioxan-2-ilo, que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-5.

32. Un intermedio sintético (F) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que el 10 intermedio se representa por la siguiente fórmula (7):

en la que

R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; 15

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -20 NRaRb; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

en la fórmula anterior (7), el grupo representado por la siguiente fórmula (a):

representa un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del 25 grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, -ORa, -NRaRb, y un grupo oxo;

los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el 30 grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

U representa -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, un grupo heterocíclico divalente, o un grupo heteroarilo divalente; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

R1, R2, R3, y U pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.

33. Intermedio sintético (F) según la reivindicación 32, en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo;

R2 representa un átomo de cloro o un átomo de flúor;

R3 representa un átomo de flúor; 5

R4 representa un grupo hidroxialquilo que puede estar protegido; y

U representa -O-.

34. Intermedio sintético (F) según la reivindicación 32, en el que el grupo heterocíclico representado por la fórmula (a) es un grupo [1,3]dioxolan-2-ilo o un grupo [1,3]dioxan-2-ilo, que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-5. 10

35. Un intermedio sintético (I) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que el intermedio se representa por la siguiente fórmula (10):

en la que

R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; 15

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W';

W y W', que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, 20 -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo;

el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y –NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un 25 grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en –ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con –ORa;

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; y

R1, R2, R3, Z, W y W' pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis. 30

36. Intermedio sintético según la reivindicación 35, que es un intermedio sintético (K) representado por la siguiente fórmula (12):

en la que

R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 5

Z' representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W';

W' representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas:

- OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr); 10

Q representa -ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno; Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5;

R1, R2, y R3 se definieron anteriormente en el presente documento; y R1, R2, R3, Z', Q y W' pueden tener grupo(s) protector(es) requeridos para la síntesis.

37. Intermedio sintético según la reivindicación 35 ó 36, en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, 15 un grupo etinilo, o un grupo vinilo;

R2 representa un átomo de cloro o un átomo de flúor; y

R3 representa un átomo de flúor.

38. Un intermedio sintético (L) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que el intermedio se representa por la siguiente fórmula (13): 20

en la que

R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 25

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo 30 C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

Z' representa una cadena de alquileno C1-5 que puede tener de uno a tres grupos representados por W';

W' representa el grupo representado por uno cualquiera de los grupos representados por las siguientes fórmulas:

- OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr); 5

Q representa -ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno; Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y

R1, R2, R3, R4, Z', Q, y W' pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.

39. Intermedio sintético (L) según la reivindicación 38, en el que R1 representa un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo etinilo, o un grupo vinilo; 10

R2 representa un átomo de cloro o un átomo de flúor;

R3 representa un átomo de flúor; y

R4 representa un grupo hidroxialquilo que puede estar protegido.

40. Método para producir el compuesto (I) o el compuesto (J), en el que el método comprende hacer reaccionar un agente reductor, en un disolvente a pH neutro o en presencia de un ácido, con un intermedio sintético (G) del 15 compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que (G) se representa por la siguiente fórmula (8):

en la que R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; 20

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede tener de uno a tres grupos representados por W';

W y W', que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo; 25

el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente 30 seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; y

R1, R2, R3, Z, W, y W' pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis,

o un intermedio sintético (H) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, en el que (H) se 35 representa por la siguiente fórmula (9):

en la que

R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 5

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; 10

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W';

W y W', que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, 15 -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo;

el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un 20 grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con -ORa;

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

R1, R2, R3, Z, W, y W' pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis, 25

para obtener de ese modo el compuesto (I) representado por la siguiente fórmula (10):

o el compuesto (J) representado por la siguiente fórmula (11):

en el que en las fórmulas (10) y (11), R1, R2, R3, R4, Z, W, y W' son tal como se definieron anteriormente en el presente documento en las fórmulas (8) y (9).

41. Método para producir el compuesto (O) o el compuesto (P), en el que el método comprende permitir que un intermedio sintético (K) o (L) se cicle intramolecularmente a pH neutro o en presencia de un ácido o una base en un 5 disolvente que contiene opcionalmente un agente de condensación de péptidos,

en el que los intermedios sintéticos (K) y (L) están representados por las siguientes fórmulas (12) y (13), respectivamente:

en el que en las fórmulas anteriores (12) y (13), 10

R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -15 ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb;

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino; 20

Z' representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W';

W' representa uno cualquiera de los grupos de -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr);

Q representa -ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno; Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, 5 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5;

R1, R2, R3, R4, Z', W', y Q pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis,

para obtener de ese modo el compuesto (O) representado por la siguiente fórmula (16):

o el compuesto (P) representado por la siguiente fórmula (17): 10

en el que en las fórmulas (16) y (17), R1, R2, R3, R4, y Z' son tal como se definieron anteriormente en el presente documento en las fórmulas (12) y (13).

42. Método para producir el compuesto (S) o el compuesto (T), en el que el método comprende hacer reaccionar, en presencia de una base o un ácido, o a pH neutro, en un disolvente que contiene opcionalmente un agente de 15 condensación, el intermedio sintético (I) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, estando el producto intermedio representado por la siguiente fórmula (10):

o el intermedio sintético (J) del compuesto representado por la fórmula (1) según la reivindicación 1, estando el intermedio representado por la siguiente fórmula (11): 20

en el que en las fórmulas (10) y (11),

R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 5

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; 10

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

Z representa una cadena de alquileno C1-8 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W';

W y W', que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un átomo de halógeno, un grupo oxo, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[átomo de halógeno], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, 15 -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo;

el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y –NRaRb; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

los sustituyentes anteriores excepto el grupo oxo y el átomo de halógeno pueden estar unidos entre sí para formar un 20 grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico; el grupo cicloalquilo o el grupo heterocíclico pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en –ORa, -NRaRb, y un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con –ORa;

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

R1, R2, R3, R4, Z, W, y W' pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis, 25

con un derivado de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula:

R9CO-Q

en la que

R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o –ORa; el grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo de halógeno, -ORa, o –NRaRb; 30

Q representa –ORc, -OCORc, -NRcRd, o un átomo de halógeno; Rc y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5;

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; y el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

R9 y Q pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis, 35

para obtener de ese modo el compuesto (S) representado por la siguiente fórmula (18):

o el compuesto (T) representado por la siguiente fórmula (19):

en el que en las fórmulas (18) y (19), R1, R2, R3, R4, Z, y W son tal como se definieron anteriormente en el presente documento en las fórmulas (10) y (11); y R9 es tal como se definió en el derivado de ácido carboxílico definido 5 anteriormente en el presente documento.

43. Composición farmacéutica que comprende como principio activo el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

44. Inhibidor de MEK que comprende como principio activo el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10

45. Agente terapéutico o preventivo para una enfermedad proliferativa, que comprende como principio activo el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

46. Agente terapéutico o preventivo para una enfermedad proliferativa según la reivindicación 45, en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.

47. Agente terapéutico o preventivo para una enfermedad proliferativa según la reivindicación 46, en el que el cáncer es 15 un cáncer dependiente de la ruta de señalización de Ras-MAPK.

48. Agente terapéutico o preventivo para una enfermedad proliferativa según la reivindicación 46 ó 47, en el que el cáncer es cáncer de mama, de pulmón, colorrectal, de próstata, de hígado, de ovario, de útero, o pancreático.

49. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad proliferativa. 20

50. Uso según la reivindicación 49, en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.

51. Uso según la reivindicación 49, en el que el cáncer es un cáncer dependiente de la ruta de señalización de Ras-MAPK.

52. Uso según la reivindicación 50 ó 51, en el que el cáncer es cáncer de mama, de pulmón, colorrectal, de próstata, de hígado, de ovario, de útero, o pancreático. 25

53. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 49 a 52, en el que el uso comprende además radioterapia, otra quimioterapia, o administración de un inhibidor de angiogénesis.

54. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la producción de un agente terapéutico o preventivo para una enfermedad para la que es eficaz la inhibición de MEK. 30

55. Agente terapéutico o preventivo para un trastorno de la articulación con inflamación, en el que el agente comprende como principio activo el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

56. Agente terapéutico o preventivo para un trastorno de la articulación con inflamación según la reivindicación 55, en el que el trastorno de la articulación con inflamación es osteoartritis o artritis reumatoide.

57. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar osteoartritis o artritis reumatoide.

58. Compuesto (O) representado por la siguiente fórmula (16): 5

en la que

R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 10

Z' representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W';

W' representa uno cualquiera de los grupos de -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y NHCO(i-Pr); 15

R1, R2, R3, Z', y W' pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.

59. Método para producir el compuesto (I-g) representado por la siguiente fórmula, en el que el método comprende hacer reaccionar un compuesto (XXV) representado por la siguiente fórmula con un derivado de hidroxilamina (VI) representado por NH2OR4, en un disolvente en presencia de un agente de condensación para síntesis de péptidos y en presencia o ausencia de una base, 20

en las que

R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo;

R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; 25

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo; el grupo alquilo, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, un grupo heterocíclico, y un grupo heteroarilo; el grupo heterocíclico y el grupo heteroarilo pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-5, -ORa, y -NRaRb; 30

Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-5, o un grupo amino;

Z' representa una cadena de alquileno C1-5 que puede estar sustituida con de uno a tres grupos representados por W';

W' representa uno cualquiera de los grupos de -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), y -NHCO(i-Pr); 5

R1, R2, R3, R4, Z', y W' pueden tener grupo(s) protector(es) requerido(s) para la síntesis.