DERIVADOS DE 2-BENCILPIRIDAZINONA COMO INHIBIDORES DE LA MET-QUINASA.

Compuestos de la formula I **Fórmula** R2 es un heterociclo aromatico de 5 o 6 eslabones,

saturado o insaturado o aromatico, con 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que puede ser insustituido o mono, bi o trisustituido por Hal, A, [C(R3)2]nOR3, N=CR3N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet, S[C(R3)2]N(R3)2, S[C(R3)2]nHet, NR3[C(R3)2]nN(R3)2, NR3[C(R3)2]nHet, NHCON(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet, [C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]n- Het, CON(R3)2, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nNR3COOA, CONR3[C(R3)2]nOR3, CONR3[C(R3)2]nHet, COHet, COA y/o =O (oxigeno carbonilo), R3 es H o A, R4, R4' son, respectivamente independientes entre si H, Hal, A, OR3, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N (R3)2 o S(O)mA, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo insustituido o mono, bi o trisustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO- Het, Het, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]n- Het, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nHet y/o COA Het es un fenilo, naftilo o bifenilo sustituido, un heterociclo mono bi o trinuclear saturado, insaturado o aromatico con 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que puede ser insustituido o mono, bi o trisustituido por Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3 CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, [C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]n- Het1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH [C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxigeno carbonilo), Het1 es un heterociclo mononuclear saturado con 1 a 2 atomos N y/u O, que puede estar mono o bisustituido por A, OA, OH, Hal y/o =O (oxigeno carbonilo), A es alquilo no ramificado o de cadena ramificada con 1-10 atomos de C, en donde 1-7 atomos H pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, NH, S, SO, SO2 y/o por grupos CH=CH, o alquilo ciclico con 3-7 atomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1 o 2, n es 0, 1, 2, 3 o 4. asi como sus sales de uso farmaceutico, tautomeros y estereoisomeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones

Campo de la invención

La presente invención se basa en la tarea de hallar nuevos compuestos con características valiosas, especialmente aquellas que pueden ser utilizadas para la obtención de medicamentos.

La presente invención comprende compuestos y la utilización de compuestos en los cuales juega un papel la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, especialmente, de las tirosinquinasas y/o serin/treoninquinasas, asimismo, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como la utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas a la quinasa.

La presente invención comprende, especialmente, compuestos y la utilización de compuestos en los cuales juega un papel la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de la met-quinasa.

Uno de los mecanismos principales a través de los cuales se provoca la regulación celular es a través de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana, que, a su vez, modulan recorridos bioquímicos en la célula. La fosforilización de proteína representa un desarrollo a través del cual las señales intracelulares son propagadas de molécula a molécula, lo cual tiene como resultado, finalmente, una respuesta celular. Estas cascadas de transducción de señales están altamente reguladas y a menudo se superponen, como se desprende de la presencia de muchas proteínas quinasas y también fosfatasas. La fosforilización de proteínas se presenta, predominantemente, en radicales de serina, treonina o tirosina, y las proteínas quinasas se clasificaron por ello según la especificidad del lugar de fosforilización, es decir, de las serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Dado que la fosforilización de un proceso tan ampliamente expandido en las células y dado que los fenotipos celulares son influidos en gran medida por la actividad de estos recorridos, hoy se deduce que una cantidad de estados de enfermedad y/o afecciones se originan en una activación divergente o en mutaciones funcionales en los componentes moleculares de cascadas de quinasas. Como consecuencia, se ha prestado mucha atención a la caracterización de estas proteínas y compuestos capaces de modular su actividad (véase artículo general: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).

El papel de la tirosina quinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente del HGF(hepatocycte growth factor o factor de crecimiento de los hepatocitos) se describe en S. Berthou et al., Oncogene, vol. 23, no 31, páginas 5387 a 5393 (2004). El inhibidor SU11274 descrito en dicho documento, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente adecuado para combatir el cáncer.

Otro inhibidor de la Met-quinasa para la terapia del cáncer está descrito por J.G. Christensen et al. en Cancer Res. 2003, 63 (21), 7345-55.

Otro inhibidor de tirosinquinasa para combatir el cáncer es descrito por H. Hov et al. en Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). El compuesto PHA-665752, un derivado del indol, está contra el receptor de HGF c-Met. Además, se informa allí que el HGF y Met contribuyen notablemente con el proceso maligno de diferentes formas de cáncer, por ejemplo, de mielomas múltiples.

Por ello es deseable la síntesis de compuestos reducidos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosinquinasas y/o las serin/treoninquinasas, especialmente, de la Met-quinasa, lo cual también es un objetivo de la presente invención.

Se ha descubierto que los compuestos acordes a la invención y sus sales, en el caso de una buena compatibilidad, poseen características farmacológicas muy valiosas.

Individualmente, la presente invención comprende compuestos de la fórmula I, que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de las Met-quinasas, que contienen estos compuestos, así como procedimientos para su utilización para el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a la Met-quinasa, como angiogénesis, cáncer, surgimiento, crecimiento y expansión de tumores, arteriosclerosis, enfermedades oculares, como la degeneración macular debido al envejecimiento, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades infecciosas, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, queloides de lesiones, rechazo de órganos transplantados, afecciones metabólicas y del sistema inmune, también enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también, inestabilidad y permeabilidad y similares en mamíferos.

Los tumores sólidos, especialmente, de crecimiento acelerado, pueden ser tratados con inhibidores de la Metquinasa. Entre estos tumores sólidos se encuentran la leucemia monocitaria, carcinoma cerebral, urogenital, del

45

55

sistema linfático, de estómago, de laringe y pulmonar, entre ellos, adenocarcinoma pulmonar y adenocarcinoma pulmonar de células pequeñas.

La presente invención se orienta al procedimiento para la regulación, modulación o inhibición de Met-quinasa para la prevención y/o el tratamiento de afecciones en relación con una actividad de la Met-quinasa no regulada o perturbada. Los compuestos de la fórmula I también se pueden utilizar, especialmente, para el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados en el caso de ciertas quimioterapias de cáncer para brindar efectos aditivos o sinérgicos y/o pueden ser utilizados para reactivar la efectividad de ciertas quimioterapias y radiaciones de cáncer.

Además, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el aislamiento y el análisis de la actividad o expresión de Met-quinasa. Además, son especialmente adecuados para la utilización en procedimientos de diagnóstico para afecciones en relación con la actividad de Met-quinasa no regulada o perturbada.

Puede demostrarse que en un modelo de tumores de xenotransplante, los compuestos acordes a la invención presentan un efecto antiproliferativo in vivo. Los compuestos acordes a la invención se suministran a un paciente con una afección hiperproliferativa, por ejemplo, para la inhibición del crecimiento tumoral, para la reducción de una inflamación que acompaña a una enfermedad linfoproliferativa, para la inhibición del rechazo de un trasplante o daño neurológico debido a la reparación de tejidos, etc. Los presentes compuestos son útiles para fines profilácticos o terapéuticos. En el modo utilizado en este caso, el término "tratamiento" se entiende tanto con referencia a la prevención de enfermedades como así también al tratamiento de afecciones preexistentes. La prevención de proliferación se alcanza a través de la administración de compuestos acordes a la invención antes de la evolución de la manifestación de la enfermedad, por ejemplo, para evitar el crecimiento tumoral, prevenir el crecimiento metastásico, la reducción de restenosis que acompañan a las cirugías cardiovasculares, etc. Como alternativa, estos compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades prolongadas, a través de la estabilización o mejora de los síntomas del paciente.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, a una especie de primates, especialmente, humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, ganado vacuno, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, asimismo, facilitan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La susceptibilidad de una célula determinada ante el tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede ser determinada mediante pruebas in vitro. Habitualmente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto acorde a la invención, con diferentes concentraciones, durante un periodo de tiempo suficiente para permitirle a los agentes activos inducir la muerte celular o inhibir la migración, generalmente, entre alrededor de una hora y una semana. Para la prueba in vitro se pueden utilizar células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células vivas que quedan tras el tratamiento. La dosis varía dependiendo de los compuestos específicos utilizados, la afección específica, el estado del paciente, etc. Habitualmente, una dosis terapéutica es suficiente... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

R2 es un heterociclo aromático de 5 o 6 eslabones, saturado o insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede ser insustituido o mono, bi o trisustituido por Hal, A, [C(R3)2]nOR3, N=CR3N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet, S[C(R3)2]N(R3)2, S[C(R3)2]nHet, NR3[C(R3)2]nN(R3)2, NR3[C(R3)2]nHet, NHCON(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet, [C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]n-Het, CON(R3)2, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nNR3COOA, CONR3[C(R3)2]nOR3, CONR3[C(R3)2]nHet, COHet, COA y/o =O (oxígeno carbonilo),

R3es H oA,

R4, R4' son, respectivamente independientes entre sí H, Hal, A, OR3, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N (R3)2 o S(O)mA,

Ar es fenilo, naftilo o bifenilo insustituido o mono, bi o trisustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het, Het, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]n-Het, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nHet y/o COA

Het es un fenilo, naftilo o bifenilo sustituido, un heterociclo mono bi o trinuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede ser insustituido o mono, bi o trisustituido por Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3 CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, [C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]n-Het1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH [C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno carbonilo),

Het1 es un heterociclo mononuclear saturado con 1 a 2 átomos N y/u O, que puede estar mono o bisustituido por A, OA, OH, Hal y/o =O (oxígeno carbonilo),

A es alquilo no ramificado o de cadena ramificada con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos H pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, NH, S, SO, SO2 y/o por grupos CH=CH,

o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

Hal es F, Cl,Br o I,

m es 0,1 o 2,

n es 0, 1,2, 3º 4.

así como sus sales de uso farmacéutico, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos conforme a la reivindicación 1, los cuales

R2 es un heterociclo de 5 o 6 eslabones, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos N y/u O, que puede ser insustituido o estar mono, bi o trisustituido por Hal, A, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O[C(R3)2]nN(R3)2 y/o O[C(R3)2]nHet, así como sus sales de uso farmacéutico, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos conforme a la reivindicación 1 o 2, en los cuales R4, R4' son H, así como sus sales de uso farmacéutico, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las

proporciones.

4. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en los cuales

Het es, preferentemente, un heterociclo mononuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos N, O y/o S, que puede ser insustituido o mono, bi o trisustituido por A y/o [C(R3)2]nHet1,

así como sus sales de uso farmacéutico, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en los cuales

A es un alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1 a 8 átomos de C, en donde 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3 a 7 átomos de C, así como sus sales de uso farmacéutico, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las

proporciones.

6. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en los cuales R3 es H, metilo, etilo o propilo así como sus sales de uso farmacéutico, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las

proporciones.

7. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en los cuales

Het1 es un heterociclo mononuclear saturado con 1 a 2 átomos N y/u O, que puede estar mono o bisustituido por A y/o =O (oxígeno carbonilo),

así como sus sales de uso farmacéutico, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en los cuales

R2 es furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo de sustitución simple con Hal, A, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O[C(R3)2]nN(R3)2 o O[C(R3)2]nHet,

así como sus sales de uso farmacéutico, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en los cuales

10

15

20

25

30

35

Het es piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo o pirazinilo de sustitución simple con A o [C(R3)2]nHet1,

así como sus sales de uso farmacéutico, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

10. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, en los cuales

Het1 es pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina insustituida o mono, o bisustituida por A y/o =O (oxígeno carbonilo),

así como sus sales de uso farmacéutico, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

11. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, en los cuales R1es H oA, R2 es un heterociclo de 5 o 6 eslabones, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos N y/u O, que puede ser

insustituido o estar mono, bi o trisustituido por Hal, A, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O[C(R3)2]nN(R3)2 y/o O[C(R3)2]nHet, R3 es H, metilo, etilo o propilo,

R4, R4' son H, Het es, preferentemente, un heterociclo mononuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos N, O y/o S, que puede ser insustituido o mono, bi o trisustituido por A y/o [C(R3)2]nHet1,

Het1 es un heterociclo mononuclear saturado con 1 a 2 átomos N y/u O, que puede estar mono o bisustituido por A

y/o =O (oxígeno carbonilo), A es un alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1 a 8 átomos de C, en donde 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl,

o alquilo cíclico con 3 a 7 átomos de C, Hal es F, Cl,Br o I, n es 0, 1,2, 3º 4, así como sus sales de uso farmacéutico, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las

proporciones.

12. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 11, en los cuales R1es H oA, R2 es furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo,

triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo de sustitución simple con Hal, A, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O[C(R3)2]nN(R3)2 o O[C(R3)2]nHet, R3 es H, metilo, etilo o propilo,

R4, R4' son H, Het es piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo o pirazinilo de sustitución simple con A o [C(R3)2]nHet1,

Het1 es pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina insustituida o mono, o bisustituida por A y/o =O (oxígeno

carbonilo), A es un alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1 a 8 átomos de C, en donde 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl,

5 o alquilo cíclico con 3 a 7 átomos de C, Hal es F, Cl,Br o I, n es 0, 1,2, 3º 4, así como sus sales de uso farmacéutico, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las

proporciones. 10 13. Compuestos conforme a la reivindicación 1, seleccionados del grupo de

así como sus sales de uso farmacéutico, tautómeros y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

14. Procedimiento para la obtención de de compuestos de la fórmula I, acorde a las reivindicaciones 1 a 13, así como sus sales solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, caracterizado porque

a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

**(Ver fórmula)**

en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III

**(Ver fórmula)**

en donde R2, R3, R4 y R4' tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y

10 L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado funcionalmente reactivo, o b) se convierte un radical R2 en otro radical R2, de la siguiente manera:

i) se arila un heterociclo, ii) se acila o alquila un grupo amino,

15 iii) se eteriza un grupo hidroxi, o c) se libera de uno de sus derivados funcionales a través del tratamiento con un medio solvolizante o

hidrogenolizante, y/o 20 una base o un ácido de la fórmula I es convertida en una de sus sales.

15. Medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I acorde a las reivindicaciones 1 a 13 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, así como, eventualmente, excipientes y/o adyuvantes.

16. Utilización de compuestos acordes a las reivindicaciones 1 a 13, así como sus sales, solvatos, tautómeros y

25 estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, para la utilización para el tratamiento de enfermedades, asimismo, la enfermedad por tratar es un tumor sólido o un tumor del sistema sanguíneo e inmune.