DERIVADOS DE 1-(D-GLICOPIRANOSIL)-3-(4-CICLOPROPILFENILMETIL)-4-HALÓGENO INDOL Y SU USO COMO INHIBIDORES DE SGLT.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente: **Fórmula** en la que R1 es flúor o cloro, y R2 es hidrógeno o flúor

CAMPO TECNICO.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol que tienen actividad como inhibidores de transportadores de glucosa dependientes del sodio (SGLT: Sodium-dependent Glucose Transporter) que se encuentran en el intestino o el riñón.

TÉCNICA DE BASE.

La terapia dietética y la terapia de ejercicio son esenciales en el tratamiento de la diabetes mellitus. Cuando estas terapias no controlan suficientemente las condiciones de los pacientes, se usa la insulina o agentes anti-diabéticos. Los ejemplos de agentes anti-diabéticos incluyen, en el momento actual, biguanidas, sulfonilureas, agentes sensibilizadores de la insulina e inhibidores de la α-glucosidasa. Sin embargo, estos agentes anti-diabéticos tienen varios efectos secundarios. Por ejemplo, las biguanidas causan acidosis láctica, las sulfonilureas causan una hipoglucemia significativa, los agentes sensibilizadores de la insulina causan edema e insuficiencia cardiaca, y los inhibidores de la α-glucosidasa causan distensión abdominal y diarrea. Bajo estas circunstancias, se desean nuevos fármacos anti-diabéticos que eliminen estos efectos secundarios.

Recientemente, se ha publicado que la hiperglucemia interviene en la aparición y el progreso de la diabetes mellitus. Esta teoría se denomina teoría de la toxicidad de la glucosa. Concretamente, la hiperglucemia crónica conduce a la disminución de la secreción de insulina y de la sensibilidad de la insulina, el nivel de glucosa en plasma se eleva y, como consecuencia de ello, la diabetes mellitus se auto-empeora [véase Diabetologia, vol. 28, p. 119 (1985); Diabetes Care, vol. 13, p. 610 (1990), etc.]. Basándose en esta teoría, se espera que la normalización del nivel de glucosa en el plasma interrumpa el ciclo de auto-empeoramiento anteriormente mencionado y pueda conseguirse la prevención o el tratamiento de la diabetes mellitus.

Se considera que un método para el tratamiento de la hiperglucemia es excretar una cantidad en exceso de glucosa directamente en la orina, para que la concentración de glucosa en la sangre pueda normalizarse. Por ejemplo, inhibiendo los transportadores de glucosa dependientes del sodio que están presentes en el túbulo renal convolucionado proximal, se inhibe la reabsorción de glucosa en el riñón, con lo que puede favorecerse la excreción de glucosa en la orina y puede reducirse el nivel de glucosa en la sangre. De hecho, se ha confirmado que mediante la administración subcutánea continuada de un inhibidor de SGLT, la florizina, a modelos diabéticos animales, puede normalizarse el nivel de glucosa en la sangre de los mismos, y que, manteniendo normal el nivel de glucosa en la sangre durante un tiempo prolongado, pueden mejorarse la secreción de insulina y la resistencia a la insulina [véanse Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987); ibid., vol. 80, p. 1037 (1987); ibid., vol. 87, p. 561 (1991), etc.].

Además, tratando modelos animales diabéticos con un inhibidor de SGLT durante un tiempo prolongado se mejora la respuesta de secreción de insulina y la sensibilidad de la insulina de los modelos animales sin incurrir en ningún efecto adverso en el riñón o en el desequilibrio de los niveles de electrólitos en la sangre y, como consecuencia de ello, se previene la aparición y el progreso de la nefropatía diabética y la neuropatía diabética [véanse Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, p. 5311 (1999); British Journal of Farmacology, vol. 132, p. 578 (2001), etc.].

En vista de lo anterior, es de esperar que los inhibidores de SGLT mejoren la secreción de insulina y la resistencia a la insulina disminuyendo el nivel de glucosa en la sangre en pacientes diabéticos, y prevengan la aparición y el progreso de la diabetes mellitus y complicaciones diabéticas.

El documento WO 2006/035796 describe compuestos heterobicíclicos de N-β-D-glucopiranosil que contienen nitrógeno, de la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

Los compuestos anteriores se describen como inhibidores de SGLT1 y/o SGLT2 y son útiles para la prevención o el tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas con ella.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol de fórmula (I), o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es flúor o cloro, y R2 es hidrógeno o flúor.

Los compuestos de fórmula (I) poseen actividad como inhibidores de SGLT que se encuentra en el intestino y el riñón de los mamíferos, y son útiles en el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus y complicaciones diabéticas tales como la retinopatía diabética, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, y el retardo de cicatrización de las heridas, y enfermedades relacionadas.

Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula (I) incluyen, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; o una sal con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, etc.; o una sal con un aminoácido de carácter ácido tal como ácido aspártico, ácido glutámico, etc.

Además, las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula (I) incluyen una sal intramolecular, hidrato, solvato o forma polimórfica de los mismos.

En una realización preferible de la presente invención, R2 es hidrógeno.

Como resto indol es preferible 4-fluoroindol (es decir, R1 es flúor y R2 es hidrógeno), 4-cloroindol (es decir, R1 es cloro y R2 es hidrógeno), o 4,6-difluoroindol (es decir, R1 y R2 son ambos flúor).

Un compuesto preferible de la presente invención se elige entre el grupo siguiente:

4-cloro-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-1-(β-D-gluco-piranosil) indol,

3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4-fluoro-1-(β-D-gluco-piranosil) indol,

4-cloro-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-6-fluoro-1 -(β-D-gluco-piranosil) indol, y

3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4,6-difluoro-1-(β- D-gluco-piranosil) indol;

o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.

La característica de los presentes compuestos es la combinación de un grupo p-ciclopropilfenilmetilo en la posición 3 del anillo de indol y un átomo de halógeno (en particular flúor o cloro) en la posición 4.

Los compuestos de la presente invención poseen actividad como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio, y muestran un excelente efecto de reducción de la glucosa en la sangre.

Los compuestos de la presente invención demuestran tener también unas características favorables en efectos secundarios y/o viabilidad comercial.

Es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento, la prevención o el retraso del progreso o la aparición de la diabetes mellitus (diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, etc.), complicaciones diabéticas (tal como la retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética), hiperglucemia postprandial, retraso en la cicatrización de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles de ácidos grasos en sangre elevados, niveles de glicerol en sangre elevados, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, Síndrome X, aterosclerosis, o hipertensión.

Los compuestos de la presente invención o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente pueden ser administrados bien sea por vía oral o bien por vía parenteral, y pueden ser usados en forma de un preparado farmacéutico adecuado. Los preparados farmacéuticos adecuados para administración oral incluyen, por ejemplo, preparados sólidos tales como comprimidos, gránulos, cápsulas, y polvos, o preparados en solución, preparados en suspensión, preparados en emulsión, y similares. Los preparados farmacéuticos adecuados para administración parenteral incluyen, por ejemplo, supositorios; preparados para inyección o preparados para infusión intravenosa, usando agua destilada para inyección, solución salina fisiológica o solución acuosa... [Seguir leyendo]

1ª. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es flúor o cloro, y R2 es hidrógeno o flúor.

2ª. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R1 es flúor y R2 es hidrógeno, o R1 es cloro y R2 es hidrógeno, o R1 y R2 son ambos flúor.

3ª. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R2 es hidrógeno.

4ª. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que el compuesto se elige entre el grupo que consiste en:

4-cloro-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-1-(β-D-glucopiranosil)indol,

3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4-fluoro-1-(β-D-glucopiranosil)indol,

4-cloro-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-6-fluoro-1-(β-D-glucopiranosil)indol, y

3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4,6-difluoro-1-(β-D-glucopiranosil)indol;

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

5ª. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, y un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente.

6ª. La composición farmacéutica según la reivindicación 5ª, que comprende además otro agente antidiabético.

7ª. Un compuesto como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, para ser usado como sustancia terapéutica activa.

8ª. El uso de un compuesto como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o el retardo del progreso o de la aparición de la diabetes mellitus, la retinopatía diabética, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, el retardo de cicatrización de las heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos en sangre, niveles elevados de glicerol en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis, e hipertensión.

9ª. Un compuesto como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª para ser usado en el tratamiento o el retardo del progreso o de la aparición de la diabetes mellitus, la retinopatía diabética, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, el retardo de cicatrización de las heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos en sangre, niveles elevados de glicerol en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis, o hipertensión.

10ª. El uso de un compuesto como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, en la elaboración de un medicamento que comprende el compuesto como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª solo o en combinación con otro agente antidiabético, un agente para el tratamiento de complicaciones diabéticas, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensor, un agente anti-agregante plaquetario, un agente antiateroesclerosis y/o un agente hipolipidémico para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 1 o de tipo 2.

11ª. Un compuesto como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª solo o en combinación con otro agente antidiabético, un agente para el tratamiento de complicaciones diabéticas, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensor, un agente anti-agregante plaquetario, un agente anti-ateroesclerosis y/o un agente hipolipidémico para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 1 o de tipo 2.

12ª. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es flúor o cloro, y R2 es hidrógeno o flúor, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, que comprende desproteger un compuesto de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que R3 es un grupo protector para el grupo hidroxilo, y los otros símbolos son los mismos que se definieron antes, y a continuación realizar la conversión del compuesto resultante en una sal aceptable farmacéuticamente, si 10 se desea.

13ª. Un compuesto de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es flúor o cloro, y R2 es hidrógeno o flúor, y R3 es un grupo protector para un grupo hidroxi, o una sal del mismo.