Un compuesto de la fórmula general (1) y las sales farmacéuticamente aceptables de este en el que X e Y son independientemente N o C-R 7 ;

R 1 es alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 o halógeno; R 3 es alquilo C1-C6; R 4 , R 5 , R 6 y R 7 son independientemente hidrógeno, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, halógeno, ciano o nitro

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos nuevos de quinoxalina y piperazina, derivados de 1-[(6-sustituyente-alcoxiquinoxalinil)aminocarbonil]-4-(hetero) arilpiperazina y sales farmacéuticamente aceptables de estos, 5 a un procedimiento para su preparación y a procedimientos terapéuticos para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, como cánceres, mediante la administración de compuestos de quinoxalina y piperazina.

Antecedentes de la técnica

Los agentes quimioterapéuticos matan las células tumorales por interferencia con varias etapas del proceso de división celular. Hay una serie de clases de agentes quimioterapéuticos, que incluyen agentes alquilantes (por 10 ejemplo, ciclofosfamida, carmustina, cisplatino), antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, 5-FU, gemcitabina), antibióticos citotóxicos (por ejemplo, doxorrubicina, mitomicina), y derivados vegetales (por ejemplo, paclitaxel, vincristina, etopósido). La quimioterapia se usa como tratamiento primario en el caso de leucemias, otros cánceres sanguíneos y cánceres sólidos inoperables o metastásicos.

Sin embargo, los agentes quimioterapéuticos actuales presentan algunos problemas, que incluyen una 15 eficacia limitada, efectos secundarios adversos debilitantes y el desarrollo de resistencia a múltiples fármacos.

Nuevos compuestos de piperazina pueden proporcionar nuevas moléculas terapéuticas potentes para el tratamiento de trastornos tales como tumores. En asociación con el nuevo desarrollo de un agente antitumoral, la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n° 2003/0092910 (≈ WO0052001) presenta los compuestos de piperazina de la fórmula (A) 20

En la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n° 2003/0092910 se presenta la preparación de 1-[(2-alcoxiquinoxalin-3-il)aminocarbonil-4-arilpiperazina, en que Ra y Rb se funden para formar un anillo insaturado C3-C4. Pero los compuestos de la fórmula A tienen solo un átomo de hidrógeno en las posiciones C-5, C-6, C-7 y C-8 del anillo de quinoxalina. 25

Concretamente, los compuestos citados en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n° 2003/0092910 no tienen ningún otro grupo distinto de hidrógeno en la posición C-6 del anillo de quinoxalina de 1-[(2-alcoxiquinoxalin-3-il)aminocarbonil-4-arilpiperazi-na y no se han preparado ni ensayado como agentes antitumorales compuestos con otros grupos distintos de hidrógeno en la posición C-6 de la quinoxalina.

La presente invención ha estudiado derivados de 1-[(2-alcoxiquinoxalin-3-il)aminocarbonil-4-arilpiperazina 30 debido a sus destacadas actividades antitumorales con toxicidades muy bajas y presenta nuevos derivados de 1-[(6-sustituyente-alcoxiquinoxalinil)aminocarbonil]-4-(hetero)arilpiperazina con otros grupos funcionales distintos de hidrógeno en la posición C-6 del anillo de quinoxalina de derivados de 1-[(2-alcoxiquinoxalin-3-il)aminocarbonil-4-arilpiperazina, el procedimiento de preparación y las intensas actividades antitumorales de estos nuevos compuestos.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar los nuevos compuestos, derivados de 35 1-[(6-sustituyente-alcoxiquinoxalinil)aminocarbonil]-4-(hetero)arilpiperazina.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de los nuevos compuestos, derivados de 1-[(6-sustituyente-alcoxi-quinoxalinil)aminocarbonil]-4-(hetero)arilpiperazina.

Otro objeto adicional de la presente invención es el uso de derivados de 1-[(6-sustituyente-alcoxiquinoxalinil)aminocarbonil]-4-(hetero)arilpiperazina como agentes antitumorales. 40

Descripción

La presente invención comprende un nuevo derivado de quinoxalina y piperazina de la fórmula general (1) o su sal farmacéuticamente aceptable, un procedimiento para su preparación y su uso en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o afección hiperproliferativa en un sujeto (por ejemplo, un paciente humano u otro sujeto animal). Los procedimientos descritos comprenden la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de 45 quinoxalina y piperazina según la invención. Por ejemplo, un tratamiento semejante puede prevenir, mejorar y/o inhibir los síntomas de la afección hiperproliferativa y/o puede prevenir o inhibir la proliferación o el crecimiento celular, por ejemplo en un tumor tal como un neoplasma maligno. Una estrategia de tratamiento de la invención disminuiría la carga tumoral, al menos en un grado apreciable y mejoraría la supervivencia de los pacientes que padecen la afección hiperproliferativa. Entre las enfermedades, trastornos y afecciones susceptibles de tratamiento con agentes de la 5 invención se encuentran los neoplasmas y, más específicamente, tumores de orígenes diversos (pulmón, colon, estómago, músculo liso, esófago, linfoma no hodgkiniano, cáncer de pulmón no microcítico, etc.).

Compuestos útiles en los procedimientos según la invención

Los compuestos útiles en los procedimientos de la invención incluyen derivados de quinoxalina y piperazina de la fórmula (1), derivados de 1-[(6-sustituyente-alcoxiquinoxalinil)aminocarbonil]-4-(hetero)arilpiperazi-na: 10

en los que X e Y son independientemente N o C-R7; R1 es alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 o halógeno; R3 es alquilo C1-C6; R4, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, halógeno, ciano o nitro.

En las definiciones anteriores, la designación “halógeno” representa F, Cl, Br o I. 15

La designación “alcoxi” representa alcoxi C1-C6, que contiene metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y t-butoxi.

La designación “alquilo” representa alquilo C1-C6, que contiene metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y ciclohexilo.

La designación “haloalquilo” representa alquilo C1-C6, por ejemplo, trifluorometilo, en que el hidrógeno se 20 sustituye por un halógeno como F o Cl.

La designación “alquilcarbonilo” representa carbonilo cetonizado con alquilo, como metilcarbonilo o etilcarbonilo.

Preferentemente se entiende que en la estructura de la fórmula (1), X e Y son independientemente N, C-H, C-F, C-Cl, C-CN, C-CH3 o C-OCH3, R1 es F, Cl, metilo o metoxi, R3 es metilo, R4, R5 y R6 son independientemente 25 hidrógeno, Cl, Br, nitro, metilo, trifluorometilo, metoxi o acetilo y R7 es hidrógeno, F, Cl, ciano, metilo o metoxi.

Esta invención presenta también un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general (1). El procedimiento de preparación de la fórmula (1) comprende un procedimiento en dos etapas, como se muestra en el esquema 1 siguiente. El esquema 1 comprende la reacción de un compuesto de la fórmula general (2), 2-alcoxi-3-aminoquinoxalina sustituida en la posición 6, con un agente que proporciona un grupo L-C(=O)-L' en un 30 disolvente orgánico convencional y en presencia de una base para obtener un compuesto de la fórmula general (3) y la reacción sucesiva del compuesto de la fórmula general (3) con un compuesto de la fórmula general (4), derivado de 1-(hetero)arilpiperazina, en un disolvente orgánico convencional y en presencia de una base para dar el compuesto de la fórmula general (1)

[Esquema 1] 35

en que X, Y, R1, R3, R4, R5 y R6 son igual que se han definido anteriormente y L y L' son independientemente imidazol, Cl, etoxi, fenoxi o 4-nitrofenoxi.

La reacción en dos etapas del esquema 1 puede llevarse a cabo sucesivamente, sin purificación del compuesto de la fórmula general (3), que es un intermedio producido en el proceso anterior. 40

El procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general (1) del esquema 1 puede explicarse en detalle de la manera siguiente:

El agente que proporciona el grupo L-C(=O)-L' usado en la reacción anterior puede incluir 1,1-carbonildiimidazol, fosgeno, difenóxido de carbonilo, cloroformiato de fenilo, cloroformiato de 4-nitrofenilo y cloroformiato de etilo y puede usarse en una cantidad de 1,0-1,5 equivalentes, preferentemente de 1,0-1,1 equivalentes, respecto al compuesto de 5 partida.

La reacción puede llevarse a cabo en un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula general (1) y las sales farmacéuticamente aceptables de este

en el que X e Y son independientemente N o C-R7; R1 es alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 o halógeno; R3 es alquilo C1-C6; R4, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, 5 halógeno, ciano o nitro.

2. El compuesto de la fórmula (1) según se reivindica en la reivindicación 1, en el que X e Y son independientemente N, C-H, C-F, C-Cl, C-CN, C-CH3 o C-OCH3.

3. El compuesto de la fórmula (1) según se reivindica en la reivindicación 1, en el que R1 es F, Cl, metilo o metoxi.

4. El compuesto de la fórmula (1) según se reivindica en la reivindicación 1, en el que R3 es metilo. 10

5. El compuesto de la fórmula (1) según se reivindica en la reivindicación 1, en el que R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, Cl, Br, nitro, metilo, trifluorometilo, metoxi o acetilo.

6. El compuesto de la fórmula (1) según se reivindica en la reivindicación 1, en el que R7 es hidrógeno, F, Cl, ciano, metilo o metoxi.

7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (1) o una sal de adición de ácido 15 farmacéuticamente aceptable de este, que comprende la reacción de un compuesto de 2-alcoxi-3-aminoquinoxalina sustituido en la posición 6 de la fórmula general (2) con un agente que proporciona un grupo L-C(=O)-L' en un disolvente convencional y en presencia de una base para obtener un compuesto de la fórmula general (3) y la reacción sucesiva del compuesto de la fórmula general (3) con un compuesto derivado de 1-(hetero)arilpiperazina de la fórmula general (4) para dar el compuesto de la fórmula general (1); 20

en que X, Y, R1, R3, R4, R5 y R6 son igual que se han definido en la reivindicación 1 y L y L' son independientemente imidazol, Cl, etoxi, fenoxi o 4-nitrofenoxi.

8. El proceso según la reivindicación 7 para la preparación de un compuesto de 2-alcoxi-3-aminoquinoxalina sustituido en la posición 6 de la fórmula general (2), que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula general (5) 25 con un alcóxido de sodio que es NaOR3 (R3 es alquilo C1-C6) para dar un compuesto de la fórmula general (2);

en que R1 es igual que se ha definido en la reivindicación 1.

9. El proceso según la reivindicación 7 para la preparación de un compuesto de 2-alcoxi-3-aminoquinoxalina sustituido en la posición 6 de la fórmula general (2), que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula general (6) con 2,4-dimetoxibencilamina para dar un compuesto de la fórmula general (7) y la reacción del compuesto de la fórmula 5 general (7) con ácido trifluoroacético (TFA) para dar un compuesto de la fórmula general (2);

en que R1 y R3 son igual que se ha definido en la reivindicación 1.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto derivado de 1-[(6-sustituyente-alcoxiquinoxalinil)aminocarbonil]-4-(hetero)arilpiperazi-na de la fórmula general (1) o una sal farmacéuticamente 10 aceptable de este, según se reivindica en la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, en que dicha composición se usa para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en que dicha enfermedad proliferativa es un tumor. 15

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, en que dicho tumor es uno cualquiera seleccionado del grupo constituido por tumores del ovario, tumores de mama, tumores cervicales, tumores de la próstata, tumores del hígado, tumores pulmonares, tumores del riñón, tumores de colon, tumores pancreáticos, tumores cerebrales, tumores del estómago y melanoma.

14. Un agente antiproliferativo que comprende el compuesto de la fórmula (1) según se reivindica en la 20 reivindicación 1 como principio activo.

15. El agente antiproliferativo según la reivindicación 14, en que dicho agente antiproliferativo es un agente antitumoral.

16. El agente antiproliferativo según las reivindicaciones 14 ó 15, en que dicho agente antiproliferativo se usa para el tratamiento de uno cualquiera de los tumores seleccionados del grupo constituido por tumores del ovario, tumores de 25 mama, tumores cervicales, tumores de la próstata, tumores del hígado, tumores pulmonares, tumores del riñón, tumores de colon, tumores pancreáticos, tumores cerebrales, tumores del estómago y melanoma.