Un compuesto que es N-[3,5-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,

2,3-triazol-4carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una clase nueva de compuestos que se cree que son inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa (SCD), a las composiciones que comprenden dicho compuestos, a los métodos de síntesis y a los usos de tales compuestos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades, que incluyen aquellas que están mediadas por la enzima SCD, tales como las enfermedades relacionadas con niveles elevados de lípidos, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, trastornos cutáneos tales como acné, enfermedades o afecciones relacionadas con el cáncer y el tratamiento de síntomas asociados a la producción del péptido Aº42 que forma placas amiloides, tales como la enfermedad de Alzheimer y similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las enzimas acil desaturasas catalizan la formación de enlaces dobles en los ácidos grasos derivados de fuentes alimentarias o de la síntesis de novo en el hígado. Los mamíferos sintetizan al menos tres desaturasas de ácidos grasos con diferentes longitudes de cadena que catalizan específicamente la adición de enlaces dobles en las posiciones delta-9, delta-6, y delta-5. Las estearoil-CoA desaturasas (SCDs) introducen un enlace doble en la posición C9-C10 de los ácidos grasos saturados. Los sustratos preferidos para las enzimas son palmitoil-CoA (16:0) y estearoil-CoA (18:0), que se convierten en palmitoleoil-CoA (16:1) y oleoil-CoA (18:1), respectivamente. Los ácidos grasos mono-insaturados resultantes se pueden emplear después en la preparación de fosfolípidos, triglicéridos, y ésteres de colesterilo, in vivo.

Se han clonado varios genes de SCD de mamíferos. Por ejemplo, se han clonado dos genes de ratas (SCD1, SCD2) y se han aislado cuatro genes de SCD de ratones (SCD1, 2, 3 y 4). Aunque el papel bioquímico básico de SCD se ha conocido en ratas y ratones desde la década de 1970 (Jeffcoat, R et al., Elsevier Science (1984), Vol 4, págs. 85112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol. 28, Nº 4, págs. 285-290), solo recientemente se ha implicado directamente en procesos patológicos humanos.

Se ha caracterizado un único gen de SCD, SCD1, en seres humanos. SCD1 se describe en Brownlie et al, documento WO 01/62954. Se ha identificado una segunda isoforma de SCD humana, y debido a que alberga poca homología de secuencia respecto de las isoformas conocidas de ratón o rata, se ha nombrado SCD5 humana o hSCD5 (documento WO 02/26944).

Aunque no se desea limitarse por ninguna teoría, se cree que se puede usar la inhibición de la actividad de SCD in vivo para mejorar y/o tratar una o más enfermedades tales como dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, ateroesclerosis, obesidad, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, síndrome metabólico; otras enfermedades cardiovasculares, p.ej. enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, reestenosis tras angioplastia, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, trombosis; esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y otras enfermedades relacionadas con la acumulación de lípidos en el hígado.

Una enfermedad o afección mediada por SCD incluye también un trastorno de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), o un trastorno cutáneo, que incluye, pero sin limitación, eccema, acné, psoriasis, formación o prevención de cicatrices queloides, enfermedades relacionadas con la producción o la secreción desde las membranas mucosas, tales como ácidos grasos monoinsaturados, ésteres de ceras, y similares (documentos US2006/0205713A1, WO2007/046868, WO2007/046867). Se ha demostrado que SCD desempeña un papel fisiológico en la homeostasis del colesterol y en la biosíntesis de novo de ésteres de colesterol, triglicéridos y ésteres de ceras necesarios para la función normal de la piel y de los párpados, y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento del acné y de otras afecciones cutáneas (Makoto et al. J of Nutrition (2001), 131 (9), 2260-2268, Harrison et al. J of Investigative Dermatology (2007) 127(6), 1309-1317).

Una enfermedad o afección mediada por SCD incluye también, pero sin limitación, una enfermedad o afección que es o está relacionada con el cáncer, neoplasia, neoplasia maligna, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares (documentos US2006/0205713A1, WO2007/046868, WO2007/046867). Recientemente se ha identificado que SCD-1 desempeña un papel en la supervivencia de las células tumorales humanas, y por lo tanto tiene capacidad como objetivo para la terapia anticáncer (Morgan-Lappe et al. 2007 Cancer Res. 67(9) 4390-4398).

Se ha demostrado que la sobreexpresión de la estearoil-CoA desaturasa (SCD) en células humanas en cultivo conduce al incremento específico en la producción del péptido Aº42 que forma placas amiloides, y, a la inversa, que las reducciones de la actividad de SCD en las células humanas en cultivo conduce a una disminución específica de la producción de Aº42. Por lo tanto, los inhibidores de SCD pueden ser útiles también para tratar, retrasar el inicio

40

45

de los síntomas, o frenar la progresión de los síntomas del deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatía amiloide cerebral (AAC) o demencia asociada al síndrome de Down (SD) y otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la formación o acumulación de placas amiloides que comprenden Aº42 (documento US2007/0087363A1; Myriad Genetics).

El documento WO2005/011657 describe ciertos derivados de piperazina útiles para inhibir la actividad de SCD.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para inhibir la actividad de SCD:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se ha descubierto que dichos compuestos inhiben la actividad de SCD y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por SCD tales como enfermedades o afecciones provocadas por o asociadas a un perfil anormal de lípidos plasmáticos que incluyen dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, ateroesclerosis, obesidad, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y síndrome metabólico; otras enfermedades cardiovasculares, p.ej. enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, reestenosis tras angioplastia, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, trombosis, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y otras enfermedades relacionadas con la acumulación de lípidos en el hígado; trastornos cutáneos, p.ej. eccema, acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo, formación o prevención de cicatrices queloides, y enfermedades relacionadas con la producción o la secreción desde las membranas mucosas; cáncer, neoplasia, neoplasia maligna, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares; deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatía amiloide cerebral (AAC) o demencia asociada al síndrome de Down (SD) y otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la formación o la acumulación de placas amiloides que comprenden Aº42.

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La invención también incluye los isómeros conformacionales de los compuestos de fórmula (I) y cualquier isómero geométrico (cis y/o trans) de dichos compuestos. Análogamente, debe apreciarse que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas distintas de las que se muestran en la fórmula, y éstas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Se apreciará que los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden resolver opcionalmente en sus enantiómeros individuales. Tales resoluciones pueden realizarse convenientemente por métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto racémico de fórmula (I) se puede resolver mediante HPLC preparativa quiral.

1. Un compuesto que es N-[3,5-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4carboxamida

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 que es N-[3,5-bis(hidroximetil)fenil]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 junto con al menos un vehículo y/o excipiente farmacéutico.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para el uso en terapia.

5. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones provocadas por o asociadas a un perfil anormal de lípidos plasmáticos que incluyen dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, ateroesclerosis, obesidad, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y síndrome metabólico; enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, reestenosis tras angioplastia, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, trombosis, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y otras enfermedades relacionadas con la acumulación de lípidos en el hígado; eccema, acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo, formación o prevención de cicatrices queloides, y enfermedades relacionadas con la producción o la secreción desde las membranas mucosas; cáncer, neoplasia, neoplasia maligna, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares; deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatía amiloide cerebral (AAC) o demencia asociada al síndrome de Down (SD) y otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la formación o la acumulación de placas amiloides que comprenden Aº42.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para el uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad

**(Ver fórmula)**

o una afección susceptible de mejorar mediante un inhibidor de SCD.

7. Un compuesto según la reivindicación 6 para el uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones provocadas por o asociadas a un perfil anormal de lípidos plasmáticos que incluyen dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, ateroesclerosis, obesidad, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y síndrome metabólico; enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, reestenosis tras angioplastia, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, trombosis, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y otras enfermedades relacionadas con la acumulación de lípidos en el hígado; eccema, acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo, formación o prevención de cicatrices queloides, y enfermedades relacionadas con la producción o la secreción desde las membranas mucosas; cáncer, neoplasia, neoplasia maligna, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares; deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatía amiloide cerebral (AAC) o demencia asociada al síndrome de Down (SD) y otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la formación o la acumulación de placas amiloides que comprenden Aº42.

8. Un compuesto según la reivindicación 6 para el uso en el tratamiento y/o la prevención del acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo, dislipidemia, hipertrigliceridemia, ateroesclerosis, obesidad, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, esteatosis hepática y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

9. Un compuesto según la reivindicación 6 para el uso en el tratamiento del acné.

5 10. Un compuesto según la reivindicación 6 para el uso en el tratamiento del cáncer.

11. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en combinación con uno o más agente(s) activo(s) seleccionado(s) de un inhibidor de la colesteril-éster-transferasa (inhibidores CETP), un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, una proteína de transferencia de triglicéridos microsómica, un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), un inhibidor de la recaptación de ácido biliar, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de AcilCoA: colesterol aciltransferasa (inhibidor ACAT), un antagonista cannabinoide 1, y un agente secuestrante de ácidos biliares.

12. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en combinación con uno o más agente(s) activo(s) seleccionado(s) de un corticosteroide, un derivado de la vitamina D3, un retinoide, un inmunomodulador, un anti-andrógeno, un agente queratolítico, un anti-microbiano, un agente quimioterápico de platino, un antimetabolito, hidroxiurea, un taxano, un agente de interrupción de la mitosis, una antraciclina, dactinomicina, un agente alquilante y un inhibidor de la colinesterasa.