DERIVADO DE BENCIMIDAZOL Y SU USO.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2006/307170.
Solicitante: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 1-1, DOSHOMACHI 4-CHOME CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-0045 JAPON.
Inventor/es: KUROITA,TAKANOBU, OJIMA,MAMI, BAN,JUNKO.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 29 de Marzo de 2006.
Fecha Concesión Europea: 29 de Septiembre de 2010.
Clasificación PCT:
- A61K31/4245 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Oxadiazoles.
- A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07D413/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
Fragmento de la descripción:
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de bencimidazol con propiedades superiores como agente farmacéutico, a un método de producción del mismo y a la utilización del mismo. Más específicamente, la presente invención se refiere a un profármaco de un derivado de bencimidazol con una estructura específica, que presenta acciones farmacológicas superiores (por ejemplo, una acción hipotensora potente y mantenida, actividad sensibilizante de insulina y similares) y propiedades superiores (p. ej., cristalinidad, estabilidad y similares) y que es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias tales como la hipertensión, cardiopatías (hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, infarto cardíaco y similares), nefritis, ictus y similares y enfermedades metabólicas, tales como la diabetes y similares, a un método de producción del mismo, a la utilización del mismo y similares.
Técnica anterior
La angiotensina II produce vasoconstricción mediante un receptor de angiotensina II en la membrana celular y eleva la presión sanguínea. Por consiguiente, un antagonista del receptor de angiotensina II puede ser un fármaco terapéutico eficaz para las enfermedades circulatorias tales como para la hipertensión y similares.
Como estructura química preferible para expresar la actividad antagonista fuerte de la angiotensina II se conoce una estructura que tiene un grupo ácido tal como un grupo tetrazolilo, un grupo carboxilo y similares en una cadena lateral de bifenilo, y, como compuesto farmacéutico con dichas características estructurales, se han utilizado clínicamente losartán, eprosartán, candesartán, cilexetilo, olmesartán medoxomilo y similares (Ruth R. Wexler et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, pág. 625 (1966), documentos JP-A-4-364171, JP-A-5-78328 y similares). El documento JP-A-5-271228 describe que el ácido 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico (compuesto A) y un éster metílico del mismo (compuesto B), que son compuestos en los que un grupo ácido en una cadena lateral de bifenilo es el grupo 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3ilo, presenta una fuerte actividad antagonista de angiotensina II y acción hipotensora por administración bucal. Además el documento WO 03/047573 describe que, de los derivados de bencimidazol descritos en el documento JP-A-5-271228, un compuesto específico (ácido 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,1'-bifenil-4il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxílico: compuesto C) tiene una actividad sensibilizante de insulina además de una actividad antagonística de angiotensina II.
Como uno de los medios para aumentar el uso práctico como agente farmacéutico, se conoce la conversión de un compuesto que tiene una determinada actividad farmacológica para un profármaco. Por ejemplo, como profármaco del ácido carboxílico, se han utilizado extensamente el éster alquilcarboniloximetílico, el éster 1alquilcarboniloxietílico, el éster alquiloxicarboniloximetílico, el éster 1-alquiloxicarboniloxietílico y el éster (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metílico (es decir, éster medoxomílico) para un compuesto que presenta insuficiente expresión de actividad por administración bucal en el desarrollo de productos farmacéuticos para la presente. Además, el éster de Farnesol, que es una sustancia liposoluble de indometacina; y el éster etílico de un inhibidor de ACE son conocidos por proporcionar actividad mantenida y similar.
El documento WO 2005/080384 describe el éster medoxomílico del compuesto
C.
A partir de los aspectos de la facilidad de aislamiento y purificación, la estabilidad en la formulación y similares, los compuestos están preferentemente en forma de cristales. Sin embargo, es generalmente impredecible si un compuesto cristaliza, y no se sabe hasta que el compuesto está de hecho sintetizado y aislado. Por otra parte, la cristalización generalmente disminuye la solubilidad de los compuestos, lo que a su vez generalmente degrada la la capacidad de absorción bucal. Por consiguiente no es posible predecir si puede obtenerse un cristal con propiedades superiores (un correcto equilibrio de estabilidad y solubilidad) como compuesto farmacéutico.
Descripción de la invención
La presente invención tiene por objeto proporcionar un nuevo compuesto superior como agente farmacéutico para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias tales como la hipertensión o similares y enfermedades metabólicas tales como la diabetes y similares, y similares.
Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos en un intento de hallar un nuevo compuesto con una acción farmacológica superior y propiedades fisicoquímicas superiores a fin de proporcionar un agente farmacéutico más útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias tales como la hipertensión o similares y enfermedades metabólicas tales como la diabetes y similares y similares.
Como resultado, han descubierto que un compuesto profármaco que tiene una estructura específica y capaz de convertir un compuesto A en el cuerpo vivo tienen propiedades sumamente superiores como agente farmacéutico porque tiene propiedades inesperadamente superiores (p. ej., propiedades fisicoquímicas tales como cristalinidad, estabilidad y similares), acción hipotensora inesperadamente fuerte y mantenida y similares, lo que da como resultado la consecución de la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a:
1. 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1Hbencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.
2. Una sal de 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.
3. Sal potásica de 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4il)metilo.
4. Un solvato de 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4il)metilo.
5. Un cristal del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un método para producir 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4ºxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3dioxol-4-il)metilo o una de sus sales, que comprende hacer reaccionar un derivado reactivo del 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, o una sal del mismo, con 4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona o una de sus sales.
7. Un agente farmacéutico que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. El agente farmacéutico de la reivindicación 7, que es un antagonista de angiotensina II.
9. El agente farmacéutico de la reivindicación 7, que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias.
10. Un sensibilizante de insulina que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
11. Un potenciador de actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
12. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para antagonizar la angiotensina II en un mamífero.
13. Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un antagonista de angiotensina II.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para prevenir o tratar enfermedades circulatorias en un mamífero.
15. Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias.
16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para producir un sensibilizador de insulina.
17. Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un sensibilizador de insulina.
18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para producir un potenciador de actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina.
19. Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un potenciador de actividad hipoglucémica de un sensibilizador...
Reivindicaciones:
1. 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.
2. Una sal de 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4il)metilo.
3. Sal potásica de 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4il)metilo.
4. Un solvato de 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4il)metilo.
5. Un cristal del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un método para producir 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4ºxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3dioxol-4-il)metilo o una de sus sales, que comprende hacer reaccionar un derivado reactivo del 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, o una sal del mismo, con 4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona o una de sus sales.
7. Un agente farmacéutico que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. El agente farmacéutico de la reivindicación 7, que es un antagonista de angiotensina II.
9. El agente farmacéutico de la reivindicación 7, que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias.
10. Un sensibilizante de insulina que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
11. Un potenciador de actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para antagonizar la angiotensina II en un mamífero.
13. Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un antagonista de angiotensina II.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para prevenir o tratar enfermedades circulatorias en un mamífero.
15. Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias.
16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para producir un sensibilizador de insulina.
17. Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un sensibilizador de insulina.
18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización para producir un potenciador de actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina.
19. Utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un potenciador de actividad hipoglucémica de un sensibilizador de insulina.
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