CRISTALIZACIÓN DE FORMAS SÓLIDAS DE SALES DE ADICIÓN DE CLOPIDOGREL.
Procedimiento para la preparación de la forma cristalizada 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel a partir de una solución de hidrogenosulfato de clopidogrel en un disolvente,
en el que el disolvente es (a) ciclohexanona, acetato de etilo o acetato de isopropilo, o (b) una mezcla de los disolventes (a) con por lo menos otro disolvente, en el que el otro disolvente de la mezcla (b) se selecciona de entre el grupo de metanol, etanol, acetonitrilo y ácidos carboxílicos, en el que la forma 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel es una forma cristalina del hidrogenosulfato de clopidogrel cuyo difractograma de rayos X en polvo muestra picos característicos expresados como distancias interplanares a aproximadamente 9,60; 3,49; 3,83; 3,80; 4,31; 8,13; 4,80; 3,86; 5,80 y 4,95 x 10 -10 m, y cuyo espectro de infrarrojos muestra absorciones características expresadas en cm -1 en 2987, 1753, 1222, 1175 y 841
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/008989.
Solicitante: KRKA, TORVARNA ZDRAVIL, D.D., NOVO MESTO.
Nacionalidad solicitante: Eslovenia.
Dirección: SMARJESKA CESTA 6 8501 NOVO MESTO ESLOVENIA.
Inventor/es: KOTAR-JORDAN,BERTA, ZUPET,ROK, GRCMAN,MARIJA, SIMONIC,Igor, RUZIC,Milos, PECAVAR,Anica.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 11 de Agosto de 2004.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D495/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
Clasificación PCT:
- C07D495/04 C07D 495/00 […] › Sistemas orto-condensados.
Clasificación antigua:
- C07D495/04 C07D 495/00 […] › Sistemas orto-condensados.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2362660_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Campo técnico
La presente invención pertenece al campo de la química orgánica y se refiere a un procedimiento para preparar la forma cristalizada 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel. La invención se refiere asimismo a la utilización de 2propilsulfato de clopidogrel y a la utilización del perclorato de clopidogrel como productos intermedios en la preparación de hidrogenosulfato de clopidogrel de forma 1.
Clopidogrel es el nombre genérico del (+)-(S)-α-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo y es un compuesto que ha mostrado actividad con propiedades inhibitorias hacia la agregación plaquetaria. Interfiere con el mecanismo de formación de trombosis arteriales y venosas y resulta útil para el tratamiento y la prevención de los trastornos plaquetarios.
En adelante, el (+)-(S)-α-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo se designa base de clopidogrel, mientras que la denominación clopidogrel se utiliza para designar la base libre, así como las sales de adición de la misma.
Problema técnico
Según los procedimientos de la técnica anterior, la formación y la cristalización del hidrogenosulfato de clopidogrel, particularmente de la forma conocida actualmente como forma 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel, dan generalmente lugar a una mezcla de diferentes formas polimórficas. En particular, la preparación de hidrogenosulfato de clopidogrel de forma 1 puro, es decir, de la forma 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel sin presencia sustancial de hidrogenosulfato de clopidogrel de forma 2, es difícil de lograr.
Considerando las desventajas expuestas anteriormente de los procedimientos según la técnica anterior, existe la necesidad de desarrollar un procedimiento de cristalización con el que se obtenga un hidrogenosulfato de clopidogrel cristalino con una pureza polimórfica satisfactoria y, particularmente, un hidrogenosulfato de clopidogrel de forma 1 con una pureza polimórfica elevada.
Además, existe la necesidad de precursores que permitan una preparación sencilla de las formas polimórficas cristalinas del hidrogenosulfato de clopidogrel.
Estos problemas se solucionan mediante la presente invención.
También se dan a conocer un sólido amorfo del hidrogenosulfato de clopidogrel, el 2-propilsulfato de clopidogrel y el perclorato de clopidogrel, así como procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
El documento EP 0 099 802 da a conocer el clopidogrel, así como la actividad plaquetaria antiagregante de dicho compuesto.
El documento EP 0 281 459 describe la existencia de dos enantiómeros de clopidogrel y las sales de hidrogenosulfato cristalizado de los mismos, presentando el isómero dextrógiro una actividad terapéutica sustancialmente mayor. Un procedimiento para preparar hidrogenosulfato cristalizado de clopidogrel incluye la cristalización con acetona fría.
El documento WO 99/65915 describe dos formas polimórficas del hidrogenosulfato de clopidogrel, designadas forma 1 y forma 2. La forma 1 y la forma 2 del hidrogenosulfato de clopidogrel se caracterizan, por ejemplo, porque presentan datos de rayos X, FT-IR y DSC. La preparación de la forma 1 y la forma 2 del hidrogenosulfato de clopidogrel se llevan a cabo mediante la disolución de la base de clopidogrel en acetona con adición de ácido sulfúrico. Se afirma que las aguas madres de la reacción liberan la forma 2 del hidrogenosulfato de clopidogrel al cabo de un periodo comprendido entre 3 y 6 meses. Las aguas madres de acetona acuosa contienen entre 0,3 y 1% de agua y aproximadamente 10% de clopidogrel.
El documento WO 03/051362 da a conocer las formas cristalinas III, IV, V y VI del hidrogenosulfato de clopidogrel y la forma amorfa del hidrogenosulfato de clopidogrel, así como composiciones farmacéuticas de las mismas y procedimientos para la preparación de dichos compuestos. Se afirma que el hidrogenosulfato de clopidogrel de forma III es un solvato de 1-butanol, la forma IV del isopropanol, la forma V del 2-butanol y la forma VI del 1-propanol. La forma amorfa del hidrogenosulfato de clopidogrel se prepara, por ejemplo, disolviendo hidrogenosulfato de clopidogrel en acetona y eliminando el disolvente.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, se da a conocer un procedimiento para la preparación de la forma cristalizada 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel a partir de una solución de hidrogenosulfato de clopidogrel en un disolvente, en el que dicho disolvente es
(a) ciclohexanona, acetato de etilo o acetato de isopropilo, o
(b) una mezcla de los disolventes (a) con, por lo menos, otro disolvente.
El otro disolvente de la mezcla de (b) se selecciona de entre el grupo de disolventes en los que el hidrogenosulfato de clopidogrel es soluble, es decir, metanol, etanol, acetonitrilo y ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico y el ácido acético.
La mezcla de disolventes preferida es una mezcla de acetato de isopropilo y metanol.
Se ha descubierto que la forma polimórfica del producto está determinada por la elección del disolvente, el contenido de agua del mismo, la concentración de hidrogenosulfato de clopidogrel en el mismo y la temperatura.
Los disolventes y mezclas de disolventes utilizados en el procedimiento según la presente invención ofrecen la ventaja adicional de que, en presencia de ácido sulfúrico, no conducen a la formación del subproducto no deseado de óxido de mesitilo ni a la formación de agua, que puede tener un efecto negativo en la pureza polimórfica del producto final.
La solución de hidrogenosulfato de clopidogrel se puede obtener de diversas maneras. En primer lugar, el hidrogenosulfato de clopidogrel en cualquier forma, como la forma cristalina 1 o la forma 2, así como la forma sólida amorfa, se puede disolver en el disolvente o la mezcla de disolventes seleccionados. En segundo lugar, la base de clopidogrel se puede hacer reaccionar con ácido sulfúrico en el disolvente o mezcla de disolventes seleccionados a fin de formar una solución de hidrogenosulfato de clopidogrel. En ambos casos, el producto final deseado se obtiene por cristalización convencional, tal como mediante agitación o evaporación parcial del disolvente, y medidas de recuperación, tal como filtración. Si el hidrogenosulfato de clopidogrel se prepara a partir de la base libre por reacción con ácido sulfúrico, el ácido se utiliza preferentemente en una cantidad comprendida entre 1,0 y 1,3 equivalentes, más preferentemente entre 1,1 y 1,2 equivalentes, con respecto a la base de clopidogrel.
El procedimiento según la presente invención resulta adecuado para preparar la forma cristalizada 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel, ya que permite su preparación con una pureza polimórfica particularmente elevada. Para este fin, se ha puesto de manifiesto que resulta preferido que el disolvente o solución comprendan no más del 1% en peso, preferentemente no más del 0,5% en peso y de la forma más preferente no más del 0,2% en peso de agua. Una cantidad mayor de agua favorecería la formación de la forma 2.
El término hidrogenosulfato de clopidogrel de forma 1 se refiere a la forma cristalina del hidrogenosulfato de clopidogrel cuyo difractograma de rayos X en polvo muestra los picos característicos siguientes expresados como distancias interplanares aproximadamente en 9,60; 3,49; 3,83; 3,80; 4,31; 8,13; 4,80; 3,86; 5,80 y 4,95 x 10-10 m, y cuyo espectro de infrarrojos muestra absorciones características expresadas en cm-1 en 2987, 1753, 1222, 1175 y 841 en el documento EP 1087976.
En una forma de realización preferida, el procedimiento para preparar la forma 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel incluye la obtención de la solución de hidrogenosulfato de clopidogrel poniendo en contacto la base de clopidogrel en el disolvente seleccionado con ácido sulfúrico.
En una primera forma de realización, resulta preferido que dicha puesta en contacto se lleve a cabo a una temperatura del disolvente o solución comprendida entre 0 y 50ºC, preferentemente entre 22 y 35ºC, más preferentemente entre 24 y 30ºC. Además, resulta preferido que la disolución de la base se lleve a cabo a la misma temperatura.
En una segunda forma de realización, resulta preferido para este propósito que la puesta en contacto se lleve a cabo a una temperatura del disolvente o solución... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la preparación de la forma cristalizada 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel a partir de una
solución de hidrogenosulfato de clopidogrel en un disolvente, en el que el disolvente es 5
(a) ciclohexanona, acetato de etilo o acetato de isopropilo, o
(b) una mezcla de los disolventes (a) con por lo menos otro disolvente, en el que el otro disolvente de la mezcla (b) se selecciona de entre el grupo de metanol, etanol, acetonitrilo y ácidos carboxílicos,
10 en el que la forma 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel es una forma cristalina del hidrogenosulfato de clopidogrel cuyo difractograma de rayos X en polvo muestra picos característicos expresados como distancias interplanares a aproximadamente 9,60; 3,49; 3,83; 3,80; 4,31; 8,13; 4,80; 3,86; 5,80 y 4,95 x 10-10 m, y cuyo espectro de infrarrojos muestra absorciones características expresadas en cm-1 en 2987, 1753, 1222, 1175 y 841.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la solución de hidrogenosulfato de clopidogrel se obtiene poniendo en contacto (+)-(S)-alfa-(o-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metilo en el disolvente con ácido sulfúrico.
3. Procedimiento para la preparación de hidrogenosulfato de clopidogrel según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el disolvente (a) o la mezcla de disolvente (b) comprenden no más de 1% en peso de agua.
4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, en el que el contacto se realiza a una temperatura del disolvente de 0
a 50ºC, preferentemente 22 a 35ºC, más preferentemente 24 a 30ºC. 25
5. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la solución de hidrogenosulfato de clopidogrel se obtiene disolviendo hidrogenosulfato de clopidogrel en el disolvente.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que se disuelve el hidrogenosulfato de clopidogrel sólido amorfo en 30 el disolvente.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que el disolvente o la solución comprenden no más de 0,5% en peso y preferentemente no más de 0,2% en peso de agua.
8. Procedimiento según la reivindicación 3, que comprende las etapas siguientes
(1) preparación de hidrogenosulfato de clopidogrel sólido amorfo, y
(2) conversión de dicho hidrogenosulfato de clopidogrel sólido amorfo en la forma 1 del hidrogenosulfato de 40 clopidogrel.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que en la etapa (1), el hidrogenosulfato de clopidogrel sólido amorfo se prepara según un procedimiento, en el que
45 (a) el hidrogenosulfato de clopidogrel se disuelve en un disolvente orgánico miscible en agua
(b) la solución obtenida se diluye con agua, y
(c) la solución diluida se seca por pulverización o se liofiliza.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, en el que en la etapa (2), el hidrogenosulfato de clopidogrel sólido
50 amorfo se convierte en la forma 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7.
11. Utilización del 2-propilsulfato de clopidogrel con la fórmula siguiente
**(Ver fórmula)**
o el perclorato de clopidogrel de la fórmula siguiente
**(Ver fórmula)**
como producto intermedio en la preparación de hidrogenosulfato de clopidogrel de la forma 1.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la que la cristalización se lleva a cabo mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
13. Procedimiento para la preparación de hidrogenosulfato de clopidogrel de la forma 1, en el que el 2-propilsulfato
de clopidogrel de la fórmula siguiente 10
**(Ver fórmula)**
o el perclorato de clopidogrel de la fórmula siguiente
**(Ver fórmula)**
15 se utiliza como producto intermedio.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la cristalización se lleva a cabo mediante el procedimiento 20 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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