COMPUESTOS QUE TIENEN ACTIVIDAD EN EL RECEPTOR M1 Y SUS USOS EN MEDICINA.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo: **Fórmula** en el que:

R 4 es flúor; R 6 R 5 R 4 R 5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor; R 6 se selecciona entre halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, y Q es hidrógeno o alquilo C1-6

Esta invención se refiere nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, en particular como agentes antipsicóticos.

Los receptores muscarínicos de acetilcolina son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína 5 G que median las acciones del neurotransmisor acetilcolina tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico. Se han clonado cinco subtipos de receptores muscarínicos, de M1 a M5. El receptor muscarínico M1 se expresa predominantemente en la corteza cerebral y en el hipocampo, aunque también se expresa en la periferia, por ejemplo, en glándulas exocrinas.

Los receptores muscarínicos en el sistema nervioso central, especialmente M1, juegan un papel crítico en la 10 mediación de procesos cognitivos superiores. Algunas enfermedades asociadas con deterioros cognitivos, tales como la enfermedad de Alzheimer, van acompañadas por pérdida de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal. Además, en modelos animales, el bloqueo o lesión de rutas colinérgicas centrales tiene como resultado déficits cognitivos profundos.

La terapia de reemplazo colinérgico se ha basado en gran medida en el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa 15 para prevenir la degradación de la acetilcolina endógena. Estos compuestos han mostrado eficacia contra la declinación cognitiva sintomática en medicina, pero producen efectos secundarios resultantes de la estimulación de receptores muscarínicos periféricos incluyendo la alteración de la motilidad gastrointestinal y náuseas.

La hipótesis de dopamina de la esquizofrenia sugiere que un exceso de estimulación dopaminérgica es responsable de los síntomas positivos de la enfermedad, de aquí la utilidad de los antagonistas del receptor de dopamina para 20 reducir los síntomas psicóticos. Sin embargo, los antagonistas convencionales del receptor de dopamina pueden producir efectos secundarios extrapiramidales (EPS) en pacientes, incluyendo temblores y discinesias tardías.

Se han buscado agonistas del receptor M1 para el tratamiento sintomático de la reducción cognitiva. Más recientemente, varios grupos han demostrado que los agonistas de los receptores muscarínicos presentan un perfil de tipo antipsicótico atípico en una serie de paradigmas preclínicos. El agonista muscarínico xanomelina revierte 25 varios comportamientos dirigidos por la dopamina, incluyendo la locomoción inducida por anfetamina en ratas, la escalada inducida por apomorfina en ratones, el giro dirigido por agonistas de dopamina en ratas con lesiones unilaterales en 6-OH-DA y el impulso de desplazamiento inducido por anfetamina en monos (sin propensión a EPS). También se ha demostrado que inhibe A10, pero no A9, la estimulación celular por dopamina y la evitación condicionada e induce la expresión de c-fos en la corteza prefrontal y el núcleo accumbens, pero no en el estriado 30 en ratas. Todos estos datos sugieren un perfil de tipo antipsicótico atípico.

También se ha demostrado que la xanomelina reduce síntomas psicóticos tales como suspicacia, alucinaciones y delirios en pacientes de Alzheimer. Sin embargo, la naturaleza relativamente no selectiva del compuesto produce efectos secundarios colinérgicos periféricos limitantes de la dosis.

Los agonistas selectivos del receptor M1 tienen la utilidad potencial de mejorar los síntomas positivos y cognitivos de 35 trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedades esquizofreniformes, depresión psicótica, manía, manía aguda, trastornos paranoides y trastornos delirantes, y alteraciones cognitivas incluyendo trastornos de memoria tales como enfermedad de Alzheimer sin efectos secundarios colinérgicos periféricos mediados predominantemente a través de receptores M2 y M3.

Los agonistas del receptor M1 también pueden ser adecuados para la combinación con otros antipsicóticos típicos o 40 atípicos y otros agentes activos tales como estabilizadores del estado de ánimo, antidepresivos, ansiolíticos, fármacos para efectos secundarios extrapiramidales y potenciadores cognitivos, para proporcionar un tratamiento mejorado de trastornos psicóticos.

Ahora se ha descubierto un nuevo grupo de compuestos que son útiles para el tratamiento de trastornos psicóticos.

Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del 45 mismo:

en el que:

R4 es flúor;

R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor; 5

R6 se selecciona entre halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo , cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, y

Q es hidrógeno o alquilo C1-6.

Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas 10 que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. El término alquilo C1-3 significa un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos 1, y como máximo 3, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y 1,1-dimetilpropilo. 15

Como se usa en este documento, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C1-6 significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi" tal como se usa en este documento incluyen, pero no se limitan, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi. 20

Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado no aromático que contiene el número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, cicloalquilo C3-6 significa un anillo no aromático que contiene al menos tres, y como máximo seis, átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de "cicloalquilo", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Como se usa en este documento, el término "halógeno" (o la forma abreviada "halo") se refiere a los elementos flúor 25 (que puede abreviarse como "fluoro"), cloro (que puede abreviarse como "cloro"), bromo (que puede abreviarse como "bromo") y yodo (que puede abreviarse como "yodo"). Son ejemplos de halógenos flúor, cloro y bromo.

Como se usa en este documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o su sal) y un disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes 30 adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. Si el disolvente usado es agua, el solvato puede denominarse hidrato.

Como se usa en este documento, el término "sustituido" se refiere a una sustitución con el sustituyente o sustituyentes mencionados, permitiéndose múltiples grados de sustitución a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, puede haber 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes en un grupo sustituido dado. Por ejemplo, si R6 es un grupo alquilo 35 C1-6, éste puede estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos fluoro; y si R6 es un grupo alcoxi C1-6, éste puede estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos flúor. Por ejemplo, R6 puede ser un grupo alquilo C1-6 sustituido con 3 grupos fluoro; y R6 puede ser un grupo alcoxi C1-6 sustituido con 3 grupos flúor.

En una realización, R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor. 40

En una realización, R5 se selecciona... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo:

NNNHOOR6R4R5Q

en el que:

R4 es flúor; 5

R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor;

R6 se selecciona entre halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, y 10

Q es hidrógeno o alquilo C1-6.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R5 se selecciona entre hidrógeno, cloro, bromo, flúor, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de flúor, y alcoxi C1-4.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en el que R6 se selecciona entre cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo. 15

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Q se selecciona entre hidrógeno y metilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

4-Fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

6-Cloro-4-fluoro-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 20

4-Fluoro-6-metoxi-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

4,5-Difluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

6-Ciclopropil-4-fluoro-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

4,5-Difluoro-6-metil-1-[1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

y 25

sales y solvatos de los mismos.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 que es hidrocloruro de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona. 30

8. Un compuesto según la reivindicación 1 que es monocitrato de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 que es metanosulfonato de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 35

reivindicaciones 1 a 9, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en terapia.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de una afección que requiere agonismo de un receptor muscarínico M1.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de un 5 trastorno psicótico o alteración cognitiva.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección que requiere agonismo de un receptor muscarínico M1.

15. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico o alteración cognitiva. 10

16. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo como se ha definido en la reivindicación 1, donde dicho proceso se selecciona entre:

- proceso (A1) que comprende acoplar un compuesto de fórmula (II)

NHNNHOR6'R4'R5'(ll)

con un compuesto de fórmula (III): 15

OO(lll)

donde R4' es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5' es un grupo R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6' es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6; en condiciones adecuadas para alquilación reductora;

y 20

- proceso (A2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una fuente de cianuro para formar el intermedio ciano (XXXX) que puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard de alquilo QMgX para formar compuestos de fórmula (I).

NNNHOR6'OCNR4'R5'(XXXX)+QMgX

donde R4' es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5' es un grupo 25 R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, R6' es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6, y Q es hidrógeno o alquilo C1-6; en condiciones adecuadas para reacciones de Grignard;

y

- proceso (B) que comprende acoplar un compuesto de fórmula (IV)

NOR6'NHNH2R4'R5'Q(lV)

con un compuesto de fórmula (V)

XYO(V)

donde R4' es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5' es un grupo 5 R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6' es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6, Q es hidrógeno o alquilo C1-6, tanto X como Y representan grupos salientes opcionalmente en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base y opcionalmente con calentamiento;

y 10

- proceso (C) que comprende tratamiento de un compuesto de fórmula (VI)

R6'NHZNHONOR4'R5'Q(Vl)

con un catalizador de paladio o cobre (VII) para realizar una ciclación intramolecular, donde R4' es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5' es un grupo R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6' es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un 15 grupo convertible en R6, Q es hidrógeno o alquilo C1-6, y Z es un grupo saliente tal como bromo, yodo, cloro o triflato;

y

- proceso (D) que comprende acoplar un compuesto de fórmula (VIII)

R6'NH2NH2R4'R5'(Vlll)

con un compuesto de fórmula (IX) 20

NOOCO2RQ(lX)

donde R4' es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5' es un grupo R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6' es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6, Q es hidrógeno o alquilo C1-6, y R es un grupo alquilo

C1-5 por calentamiento en un disolvente inerte, por ejemplo xileno, seguido de reducción del doble enlace piperidina;

y

- proceso (E) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X)

NOR6'NHCO2HR4'R5'Q(X)

con un reactivo/combinación de reactivos para realizar la redisposición de Curtius del compuesto (X), seguido de 5 ciclación intramolecular; donde R4' es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5' es un grupo R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6' es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6, y Q es hidrógeno o alquilo C1-6;

y

- proceso (F) que comprende acoplar un compuesto de fórmula (XI) 10

R4'NHNHOR6'R5'(Xl)

con un compuesto de fórmula (XII)

NOZQ(Xll)

donde R4' es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5' es un grupo R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6' es un grupo R6 como se ha 15 definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6, Q es hidrógeno o alquilo C1-6, y Z es hidroxi o un grupo saliente en condiciones de reacción de alquilación o de reacción de Mitsunobu;

y opcionalmente, después de ello, para cualquiera de los procesos anteriores:

- retirar cualquier grupo protector; y/o

- convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una sal o 20 solvato del mismo.

17. Un compuesto de fórmula (XXXX) o una sal o solvato del mismo:

NNNHOR6'OCNR5'R4'(XXXX)

donde R4' es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5' es un grupo R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6' es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6.