COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS NITROGENADOS Y PROCESO PARA HACERLOS.

Compuestos heterocíclicos nitrogenados y proceso para hacerlos Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad inhibidora sobre la fosforilación de quinasas, lo que inhibe la actividad de tales quinasas. La invención también se refiere a un proceso para hacer compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y compuestos intermedios de los mismos, y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere además a un método de uso de los compuestos de la presente invención inhibiendo quinasas y tratando estados de enfermedad en un mamífero mediante inhibición de la fosforilación de quinasas por la administración de una cantidad efectiva de un compuesto según la invención a un paciente en necesidad del mismo. Antecedentes de la invención Se sabe que el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) actúa como un factor agravante para enfermedades de células proliferativas tales como arterioesclerosis, reobstrucción vascular después de angioplastia coronaria percutánea y revascularización quirúrgica, cáncer, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, psoriasis y reumatismo articular. Véase, Cell, 46: 155-169 (1986); Science, 253: 1129-1132 (1991); Nippon Rinsho (Japanese J. of Clinical Medicine), 50: 3038-3045 (1992); Nephrol Dial Transplant, 10: 787-795 (1995); Kidney International, 43 (Supl. 39): 86-89 (1993); Journal of Rheumatology, 21: 1507-1511 (1994); Scandinavian Journal of Immunology, 27: 285-294 (1988). De los derivados de quinazolina que son útiles como fármacos, se describe N,N-dimetil-4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-1-piperazina carboxamida como un broncodilatador en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968). Los derivados de dimetoxiquinazolina se describen como inhibidores de fosforilación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en la solicitud de patente japonesa no examinada publicada nº 208911/93 y WO 96/09294. Los derivados de quinolina que tienen actividad agonista del receptor de benzodiazepina se describen en Pharmacology Biochemistry and Behavior, 53, 87-97 (1996) y European Journal of Medicinal Chemistry, 31, 417-425 (1996), y los derivados de quinolina que son útiles como agentes antiparasitarios se describen en Indian Journal of Chemistry, 26B: 550-555 (1987). Los inhibidores de la fosforilación del receptor de PDGF conocidos hasta ahora incluyen compuestos arilo bismonoy bicíclicos y compuestos heteroarilo (documento WO 92/20642), derivados de quinoxalina. Véase Cancer Research, 54: 6106 (1994), derivados de pirimidina (solicitud de patente japonesa no examinada publicada nº 87834/94) y derivados de dimetoxiquinolina Resúmenes del 16º Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (Kanazawa) (1996), 2: 275; 29(C2): 15-21. Los compuestos heterocíclicos nitrogenados también se describen en el documento WO 98/14431 publicado el 9 de abril, 1998. El documento WO describe varios procesos para hacer tales compuestos y la actividad de inhibición de la fosforilación de los mismos. Compendio de la invención ES 2 366 112 T3 La presente invención se dirige a compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos tienen actividad inhibidora sobre la fosforilación de quinasas, que inhibe la actividad de las quinasas. Más en particular, la inhibición importante de quinasas según la presente invención es de tirosinas quinasas receptores incluyendo el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), Flt3, CSF-1R, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGRF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y otros. Otra clase de inhibición de quinasas según la invención es actividad inhibidora de tirosinas quinasas no receptores incluyendo src y abl, y similares. Una tercera clase de inhibición de quinasas según la invención es actividad inhibidora hacia serina/treonina quinasas, incluyendo tales quinasas como MAPK, MEK y quinasas dependientes de ciclinas (CDK) que media la proliferación celular, AKT y CDK de modo que media la supervivencia celular y NIK que regula las respuestas inflamatorias. La inhibición de tales quinasas se puede usar para tratar enfermedades que implican supervivencia, proliferación y migración celulares, incluyendo enfermedades cardiovasculares, tales como arterioesclerosis y reobstrucción vascular, cáncer, glomeruloesclerosis, enfermedades fibróticas e inflamación, así como el tratamiento general de enfermedades de células proliferativas. Un aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para hacer un compuesto según la fórmula A(2): 2 Fórmula A(2) en donde 5 R 1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -CN, -O-alquilo de C1-8 que es de cadena lineal o ramificada; -O-fenilo, -O-naftilo, -O-indolilo y -O-isoquinolilo; n es de 2 a 5; R 3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina, 4-metil-piperidina y 2-metil-piperidina; 10 y todas las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; que comprende los pasos de: (a) eterificar el grupo hidroxi de un compuesto de fórmula I con un compuesto de fórmula II en donde L1 y L2 es un 15 grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, en donde L1 es menos reactivo que el grupo saliente L2 en condiciones de eterificación básicas en presencia de un disolvente a temperatura de reflujo del disolvente durante 2-6 horas para producir un compuesto de fórmula III como sigue: ; 20 (b) nitrar el compuesto según la fórmula III, para dar un compuesto según la fórmula IV, a una temperatura desde 0ºC hasta 80ºC en ácido nítrico y un disolvente, como sigue: ES 2 366 112 T3 ; (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV, con un compuesto que contiene amina, en presencia de un catalizador básico y un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula V, como sigue: ; (d) reducir el grupo nitro en el compuesto de fórmula V a un grupo amino y producir de esta manera un compuesto de fórmula VI, como sigue: ; (e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI con formato de amonio y formamida a una temperatura desde 30 100ºC hasta 200ºC para producir un derivado de quinazolina ciclado de fórmula VII, como sigue: 3 ; (f) reemplazar el grupo hidroxi del compuesto de fórmula VII con un grupo saliente Q seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi para proporcionar un compuesto de fórmula VIII, como sigue: ; (g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con un compuesto de la fórmula IX para sustituir el grupo saliente Q y proporcionar un compuesto de de fórmula A(2), como sigue: (h) y opcionalmente, producir una sal del compuesto de fórmula A(2). Preferiblemente el grupo saliente L1 en el paso (a) se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, p-toluenosulfonato y metilsulfonato. Más preferiblemente, el grupo saliente L2 en el paso (a) se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, p- 15 toluenosulfonato y metilsulfonato. De forma ventajosa, el disolvente en el paso (a) se selecciona del grupo que consiste en tolueno, metanol, etanol, éter y THF. 20 Preferiblemente, la base en el paso (a) se selecciona del grupo que consiste en carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. ES 2 366 112 T3 Preferiblemente además, el catalizador en el paso (c) se selecciona del grupo que consiste en carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y yoduro de sodio. De forma ventajosa, el disolvente en el paso (c) se selecciona del grupo que consiste en tolueno, etanol, éter, THF, glima (1,2-dimetoxietano), diglima y MTBE. Preferiblemente, el grupo saliente Q se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, p-toluenosulfonato y 30 metilsulfonato. Preferiblemente además, R 1 se selecciona del grupo que consiste en CN y -O-isopropilo, n es 2 o 3 y todas las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 35 De forma ventajosa, en donde R 3 es un radical piperidinilo, 4-metil-piperidinilo, 2-metil-piperidinilo o pirrolidinilo, y todas las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Preferiblemente, en donde n es 3, R 1 es -O-isopropilo o CN y todas las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 4 Preferiblemente además, en donde R 3 es N-piperidina o N-pirrolidina, y todas las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Otros aspectos, objetos, características y ventajas de la presente invención serán aparentes... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para hacer un compuesto según la fórmula A(2): 5 Fórmula A(2) en donde R 1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -CN, -O-alquilo de C1-8 que tiene cadena lineal o ramificada; -O-fenilo, -O-naftilo, -O-indolilo y -O-isoquinolilo; n es de 2 a 5; 10 R 3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina, 4-metil-piperidina y 2-metil-piperidina; y todas las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; que comprende los pasos de: (a) eterificar el grupo hidroxi de un compuesto de fórmula I con un compuesto de fórmula II en donde cada uno de L1 y L2 es independientemente un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi, en donde L1 es menos reactivo que el grupo saliente L2 en condiciones de eterificación básicas en presencia de un disolvente a temperatura 20 de reflujo del disolvente durante 2-6 horas para producir un compuesto de fórmula III como sigue: ES 2 366 112 T3 ; (b) nitrar el compuesto según la fórmula III, para dar un compuesto según la fórmula IV, a una temperatura desde 0ºC hasta 80ºC en ácido nítrico y un disolvente, como sigue: ; (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV, con un compuesto que contiene amina, en presencia de un catalizador básico y un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula V, como sigue: ; (d) reducir el grupo nitro en el compuesto de fórmula V a un grupo amino y producir de esta manera un compuesto de fórmula VI, como sigue: 24 ; (e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI con formato de amonio y formamida a una temperatura desde 100ºC hasta 200ºC para producir un derivado de quinazolina ciclado de fórmula VII, como sigue: ; (f) reemplazar el grupo hidroxi del compuesto de fórmula VII con un grupo saliente Q seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi para proporcionar un compuesto de fórmula VIII, como sigue: ; (g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con un compuesto de la fórmula IX para sustituir el grupo saliente Q y proporcionar un compuesto de de fórmula A(2), como sigue: 15 (h) y opcionalmente, producir una sal del compuesto de fórmula A(2). 2. El proceso según la reivindicación 1 en donde el grupo saliente L1 en el paso (a) se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, p-toluenosulfonato y metilsulfonato. 3. El proceso según la reivindicación 1 en donde el grupo saliente L2 en el paso (a) se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, p-toluenosulfonato y metilsulfonato. ES 2 366 112 T3 4. El proceso según la reivindicación 1 en donde el solvente en el paso (a) se selecciona del grupo que consiste en tolueno, metanol, etanol, éter y THF. 5. El proceso según la reivindicación 1 en donde la base en el paso (a) se selecciona del grupo que consiste en carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. 6. El proceso según la reivindicación 1 en donde el catalizador en el paso (c) se selecciona del grupo que consiste en carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y yoduro de sodio. 7. El proceso según la reivindicación 1 en donde el disolvente en el paso (c) se selecciona del grupo que consiste en tolueno, etanol, éter, THF, glima, diglima y MBTE. 8. El proceso según la reivindicación 1 en donde el grupo saliente Q se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, p-toluenosulfonato y metilsulfonato. 9. El proceso según la reivindicación 1, en donde R 1 se selecciona del grupo que consiste en -O-isopropilo y CN, y n es 2 o 3. ES 2 366 112 T3 10. El proceso según la reivindicación 9, en donde R 3 es piperidina, metil-piperidinina, 2-metilpiperidina o pirrolidina. 11. El proceso según la reivindicación 1, en donde n es 3, y R 1 es -O-isopropilo o CN. 12. El proceso según la reivindicación 1, en donde R 3 es N-piperidina o N-pirrolidina. 15 13. El proceso según la reivindicación 9, en donde R 3 es N-piperidina o N-pirrolidina. 14. El proceso según la reivindicación 1, en donde n es 3, R 1 es -O-isopropilo, y R 3 es N-piperidina o N-morfolina. 26