Compuesto de fórmula II(a): **Fórmula** o de fórmula II(b): **Fórmula** o de fórmula III(a):

**Fórmula** o de fórmula III(b): **Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que: X es CR4, CHR4, N, NR9, O o S; Y es CR4, CHR4, N, NR9, O o S; Z es CR4, CHR4, N, NR9, O o S; R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido que presenta entre 1 y 4 átomos de carbono; cada R4 es, independientemente, OR4A, OC(O)R4A, hidrógeno, halógeno o alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroalquilo, heterociclo, alquilheterociclo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; R5 es OR5A, OC(O)R5A, hidrógeno o halógeno; R6 es OR6A, OC(O)R6A, hidrógeno o halógeno; R7 es OR7A, OC(O)R7A, hidrógeno o halógeno; R8 es CH2OR8A, CH2OC(O)R8A, hidrógeno o halógeno; cada R9 es, independientemente, hidrógeno o alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroalquilo, heterociclo, alquilheterociclo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; y cada uno de R5A, R6A, R7A y R8A es, independientemente, hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido

La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional US No. 60/904.357, presentada el 1 de marzo de 2007.

1. CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos basados en imidazol, y a métodos de utilización de los mismos para el tratamiento, prevención y control de diversas enfermedades y trastornos.

2. ANTECEDENTES

La esfingosina-1-fosfato (SIP) es una molécula bioactiva con potentes efectos sobre múltiples sistemas orgánicos. Saba, J.D. y Hla, T. Circ. Res. 94:724-734, 2004. Aunque algunos autores creen que el compuesto es un segundo mensajero intracelular, todavía no se ha determinado cuál es su modo de acción. En efecto no se conoce bien su metabolismo. (Hla, T., Science 309:1682-3, 2005). En la actualidad, los investigadores creen que S1P se forma mediante la fosforilación de la esfingosina y que resulta degradado por la desfosforilación o la escisión. Se ha publicado que su escisión en fosfato de etanolamina y un aldehído de cadena larga se encuentra catalizado por la S1P liasa (Pyne y Pyne, Biochem. J. 349:385-402, 2000).

La esfingosina-1-fosfato liasa es un enzima dependiente de la vitamina B6 localizado en la membrana del retículo endoplasmático (Van Veldhoven and Mannaerts, J. Biol. Chem. 266:12502-12507, 1991; VanVeldhoven and Mannaerts, Adv. Lipid. Res. 26:69, 1993). Las secuencias de polinucleótido y de aminoácidos de la SP1 liasa humana y de sus productos génicos se describen en la solicitud de patente PCT No. WO 99/16888.

Recientemente, Schwab y colaboradores han concluido que un componente del caramelo color III, el 2-acetil4-tetrahidroxi-butilimidazol (THI), inhibe la actividad de S1P liasa al administrarla en ratones (Schwab S. et al., Science 309:1735-1739, 2005). Aunque otros han postulado que el THI ejerce sus efectos por un mecanismo diferente (ver, por ejemplo, Pyne S.G., ACGC Chem. Res. Comm. 11:108-112, 2000), resulta evidente que la administración de los compuestos en ratas y ratones induce linfopenia y provoca la acumulación de células T maduras en el timo. Ver, por ejemplo, Schwab, supra; Pyne S.G., ACGC Chem. Res. Comm. 11:108-112, 2000; Gugsyan R. et al., Immunology 93(3):398-404, 1998; Halweg K.M. y Büchi G., J. Org. Chem. 50:1134-1136, 1985; patente U.S. 4.567.194, de Kroeplien y Rosdorfer. Sin embargo, no se conocen informes de que THI presente un efecto inmunológico en animales diferentes de los ratones y las ratas. Aunque la patente U.S. 4.567.194 alega que THI y algunos compuestos relacionados podrían resultar útiles como agentes medicinales inmunosupresores, los estudios del compuesto en seres humanos no han encontrado efectos inmunológicos. Ver Thuvander A. y Oskarsson A., Fd. Chem. Toxic. 32(1):7-13, 1994; Houben G.F. et al., Fd. Chem. Toxic. 30(9):749-757, 1992.

3. RESUMEN DE LA INVENCIÓN

**(Ver fórmula)**

o de fórmula II(b): o de fórmula III(a):

**(Ver fórmula)**

o de fórmula III(b):

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:

**(Ver fórmula)**

X es CR4, CHR4, N, NR9, O o S; Y es CR4, CHR4, N, NR9, O o S; Z es CR4, CHR4, N, NR9, O o S; R1 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; R3 es alquilo opcionalmente sustituido, cada R4 es independientemente OR4A, OC(O)R4A, hidrógeno, halógeno o alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroalquilo, heterociclo, alquilheterociclo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, R5 es OR5A, OC(O)R5A, hidrógeno o halógeno, R6 es OR6A, OC(O)R6A, hidrógeno o halógeno, R7 es OR7A, OC(O)R7A, hidrógeno o halógeno, R8 es CH2OR8A, CH2OC(O)R8A, hidrógeno o halógeno, cada R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroalquilo, heterociclo, alquilheterociclo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos, y cada uno de R1A, R5A, R6A, R7A y R8A es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.

**(Ver fórmula)**

La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos de la invención, y se refiere a métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios utilizando compuestos de la invención.

4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA

Pueden entenderse determinados aspectos de la presente invención haciendo referencia a la figura 1, lo que muestra el efecto de dos compuestos de la invención sobre el número de glóbulos blancos (WBC), de neutrófilos y de linfocitos, medidos 18 horas después de la dosificación oral a 100 mpk en comparación con un control vehículo (VC).

5. DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente invención se refiere, en parte, a compuestos que se cree que resultan útiles en el tratamiento, prevención y/o control de las enfermedades y trastornos autoinmunológicos e inflamatorios. La invención resulta de investigación iniciada, en parte, por estudios de ratones con inactivación de la S1P liasa. Ver la solicitud de patente

U.S. No. 11/698.253, presentada el 25 de enero de 2007.

5.1. Definiciones

A menos que se indique lo contrario, el término “alquenilo” se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica que presenta entre 2 y 20 (por ejemplo entre 2 y 10 ó entre 2 y 6) átomos de carbono, y que incluye por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Entre los grupos alquenilo representativos se incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “alquilo” se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica (“cicloalquilo”) que presenta entre 1 y 20 (por ejemplo entre 1 y 10 ó entre 1 y 4) átomos de carbono. Los grupos alquilo que presentan entre 1 y 4 carbonos se denominan “alquilo inferior”. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o multicíclicos, y entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Los ejemplos adicionales de grupos alquilo presentan partes lineales, ramificadas y/o cíclicas (por ejemplo 1-etil-4-metil-ciclohexilo). El término “alquilo” incluye hidrocarburos saturados, así como grupos alquenilo y alquinilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “alquilarilo” o “alquil-arilo” se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo arilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “alquilheteroarilo” o “alquil-heteroarilo” se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo heteroarilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “alquilheterociclo” o “alquil-heterociclo” se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo heterociclo.

A menos que se indique lo contrario, el término “alquinilo” se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica que presenta entre 2 y 20 (por ejemplo entre 2 y 20 ó entre 2 y 6) átomos de carbono, y que incluye por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Entre los grupos alquinilo representativos se incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1decinilo, 2-decinilo y 9-decinilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “alcoxi” se refiere a un grupo –O-alquilo. Entre los ejemplos de grupos alcoxi se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, O(CH2)4CH3 y -O(CH2)5CH3.

A menos que se indique lo contrario, el término "arilo” se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono y de hidrógeno. Un grupo arilo puede comprender múltiples anillos unidos o fusionados entre sí. Entre los ejemplos de grupos arilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, antracenilo,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula II(a):

o de fórmula II(b):

o de fórmula III(a):

o de fórmula III(b):

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

X es CR4, CHR4, N, NR9, O o S; Y es CR4, CHR4, N, NR9, O o S; Z es CR4, CHR4, N, NR9, O o S; R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido que presenta entre 1 y 4 átomos de carbono; cada R4 es, independientemente, OR4A, OC(O)R4A, hidrógeno, halógeno o alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroalquilo, heterociclo, alquilheterociclo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; R5 es OR5A, OC(O)R5A, hidrógeno o halógeno; R6 es OR6A, OC(O)R6A, hidrógeno o halógeno; R7 es OR7A, OC(O)R7A, hidrógeno o halógeno; R8 es CH2OR8A, CH2OC(O)R8A, hidrógeno o halógeno; cada R9 es, independientemente, hidrógeno o alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroalquilo, heterociclo, alquilheterociclo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; y cada uno de R5A, R6A, R7A y R8A es, independientemente, hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno o alquilo, arilo o alquilarilo opcionalmente sustituidos.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X es N e Y es O, o en el que X es N e Y es NR9, o en el que X es N e Y es S, o en el que X es N y Z es O, o en el que X es N y Z es NR9, o en el que X es N y Z es S, o en el que X es N, Y es N y Z es NR9.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R9 es hidrógeno o alquilo, arilo o alquilarilo opcionalmente sustituidos.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido que presenta entre 1 y 4 carbonos.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que uno o más de R5, R6, R7 y R8 es acetato o hidroxilo.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que la totalidad de R5, R6, R7 y R8 son acetatos, o en el que la totalidad de R5, R6, R7 y R8 son hidroxilos.

8. Compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

(1R,2S,3R)-1-(2-(5-metilisoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol; (1R,2S,3R)-1-(2-(5-etilisoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il)butano-1,2,3,4-tetraol; (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il) butano-1,2,3,4-tetraol; (1R,2S,3R)-1-(2-(2-metiltiazol-4-il)-1H-imidazol-4-il) butano-1,2,3,4-tetraol; hidrocloruro de (1R,2S,3R)-1-(2-(1-bencil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-imidazol-4-il) butano-1,2,3,4-tetraol; (1R,2S,3R)-1-(1H,1'H-2,2'-biimidazol-5-il) butano-1,2,3,4-tetraol; (1R,2S,3R)-1-(2-(5-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1H-imidazol-5-il) butano-1,2,3,4-tetraol; o (1R,2S,3R)-1-(2-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-imidazol-5-il) butano-1,2,3,4-tetraol.

9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un

excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición farmacéutica según la reivindica

**(Ver fórmula)**

ción 4 para la utilización como medicamento. 5

11. Compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 10, para la utilización como medicamento destinado a reducir el número de linfocitos circulantes en un paciente, a modular la cantidad de S1P en un paciente, a suprimir la respuesta inmunológica en un paciente, a tratar, controlar o prevenir una enfermedad o trastorno, en el que la enfermedad o trastorno es espondilitis anquilosante, asma (por ejemplo asma bronquial), dermatitis atópica, enfermedad de Behcet, enfermedad del injerto contra el huésped, síndrome de Kawasaki, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, miastenia gravis, polinosis, soriasis, artritis soriática, artritis reumatoide, escleroderma, rechazo del trasplante (por ejemplo de órgano, células o médula ósea), diabetes de tipo 1 ó uveitis.