COMPUESTOS DE TIOFENO CONDENSADOS Y USO DE LOS MISMOS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO.

Compuestos de tiofeno condensados y uso de los mismos en el tratamiento del dolor crónico Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles en la normalización de una función de nervio sensorial hiperexcitado patológicamente en un mamífero consciente, particularmente un ser humano consciente. En particular, la invención se refiere a nuevos compuestos, particularmente compuestos de tiofeno condensados, procedimientos de síntesis de dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos para reducir o eliminar síntomas sensoriales hiperexcitados, tales como el dolor neuropático. 2. Antecedentes ES 2 365 905 T3 El dolor neuropático es un dolor crónico persistente que normalmente se describe como una sensación de quemazón, fulgurante o lacerante sin una causa obvia. Estos síntomas a menudo se asocian con daños en los nervios o en las fibras nerviosas. Sollevi (patente de EE.UU. 5.691.318) ha descrito el desarrollo de la función nerviosa sensorial hiperexcitada que daría lugar al dolor neuropático. En general, esto implica alguna forma de traumatismo, como una infección o una lesión mecánica, que produce daños en el sistema nervioso sensorial. El sistema nervioso sensorial participa en la información que va desde los tejidos y órganos periféricos al cerebro (SNC). En estos tejidos y órganos periféricos, los sensores son sensibles a cualidades tales como tacto, aumento o reducción de la temperatura, vibración, presión, olfato, gusto, equilibrio, estímulos dolorosos y audición, y, como tal, es importante para el control fisiológico del sujeto en relación con el medio ambiente que le rodea. Alteraciones en la capacidad de los nervios para transmitir estas señales sensoriales pueden producir a una reducción de la percepción sensorial (hipoestesia) o a hiperexcitación, en la que la percepción sensorial está aumentada (estado neuropático). Este estado neuropático se puede asociad con menores umbrales para el tacto y la temperatura (hiperestesia), molestias en la percepción del tacto o la temperatura (disestesia), molestias o dolor con el tacto, la presión y/o la estimulación térmica (alodinia), hipersensibilidad a estímulos dolorosos (hiperalgesia), alteraciones del equilibrio, alteraciones de la audición (acuífenos) o disfunción ganglionar. Generalmente, el estado neuropático se considera crónico cuando persiste durante 3 o más meses. En los últimos años se han propuestos ciertos tratamientos para el dolor neuropático. Una de estas estrategias ha sido una cierta administración intratecal (i.t.) de adenosina. Cuando se administra mediante un catéter implantado crónicamente en el líquido cefalorraquídeo de ratones, Holmgren y col. (Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 334: 290-293, (1989)) han dado cuenta de una latencia en la retirada de la pata por reflejo provocada por un plato caliente. En seres humanos con dolor neuropático periférico, se ha comunicado que la infusión intravenosa lenta de adenosina (50-70 microgramos/kg/min) alivia el dolor espontáneo, alivia la alodinia táctil, anula la alodinia térmica y atenúa considerablemente la hiperalgesia debido a alodinia por punción cutánea o inducida por presión. Aunque la duración de la infusión fue de aproximadamente 40-60 minutos, se ha notificado que los efectos duran varias horas (Sollevi y col., Pain 61: 155-158 (1995); Belfrage y col. Anesth. Analg. 81: 713-717 (1995); Sollevi, patente de EE.UU. nº 5.691.318). En un estudio posterior, se demostró que la administración sistémica de adenosina reducía el área de alodinia táctil dinámica sin mejorar significativamente el dolor espontáneo ni el umbral del dolor táctil. En algunos casos, el efecto duró varios meses (Sjolund y col., Eur. J. Pain 5: 199-207 (2001)). Se ha demostrado que la infusión intravenosa de adenosina reduce la hiperalgesia secundaria a dolor inflamatorio cutáneo en seres humanos (Sjolund y col., Anesth. Analg. 88: 605-610 (1999)). Datos experimentales indican que estos efectos de la adenosina se producen al nivel espinal (Salter y Henry, Neuroscience 22: 631-650 (1987)). En un modelo de ligadura de nervio espinal en ratas, la adenosina intratecal produjo una reducción dependiente de la dosis de la alodinia fácil de una duración superior a 24 horas (Lavandhomme and Eisenach, Pain 80: 31-36 (1999)). Estos efectos fueron aditivos con la morfina intratecal y con el agonista de los receptores 2-adrenérgicos, clonidina (Gomes y col., Anesthesiology 91: 1072-1079 (1999)). Además, la eficacia de la adenosina intratecal se invierte mediante la administración intratecal del antagonista de los receptores A1 de adenosina, 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina, pero no del antagonista de los receptores preferentes A2 de adenosina 3,7-dimetil-8-propargilxantina, lo que sugiere la implicación del receptor A1 de adenosina en la participación de la adenosina en el dolor neuropático (Gomes y col., Anesthesiology 91: 1072-1079 (1999)). Tras la administración intratecal de 500-1000 microgramos de adenosina en seres humanos con dolor neuropático crónico, el dolor tanto espontáneo como provocado se redujo en paralelo al incremento de los umbrales del dolor táctil en las zonas alodínicas y a la reducción de las áreas de hiperalgesia táctil (Belfrage y col., Anesth. Analg. 89: 136-142 (1999)). Se han realizado intentos de modular el metabolismo de la adenosina, de modo que también se han investigado los incrementos de los niveles endógenos En roedores, se ha demostrado que el uso de inhibidores de la adenosina desaminasa para prevenir la desaminación rápida de la adenosina en inosina potencia considerablemente la eficacia 2 de la morfina espinal en la reducción de la alodinia. Un efecto similar se ha observado con la administración intratecal de inhibidores nucleosídicos del transporte, que ralentizan o impiden la captación celular de la adenosina en circulación. También se ha dado cuenta de que los inhibidores de la adenosina quinasa, que evitan la fosforilación de adenosina en adenosina monofosfato, son eficaces (Lynch y col., Eur. J. Pharmacol. 364: 141-146 5 (1999); Kowaluket y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 295: 1165-1174 (2000); Suzuki y col., Br. J. Pharmacol. 132: 1615-1623 (2001); Zhu y col., Brain Res. 905: 104-110 (2001)). Todas estas estrategias actúan incrementando la concentración de adenosina disponible para el receptor A1 de adenosina. Se han notificado investigaciones de otra modulación de receptores de adenosina en Bruns y col., Mol. Pharmacol. 38: 939-949 (1990); Bruns y col., Mol. Pharmacol. 38: 950-958 (1990); Bruns y col., Mol. Pharmacol. 38: 939-949, 10 950-958 (1990), Leung y col., Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 352: 206-212 (1995); Baraldi, patente de EE.UU. 5.939,432; Baraldi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10: 1953-1957 (2000); van der Klein et al., J. Med. Chem. 42: 3629-3635 (1999); Kourounakis et al., Drug Dev. Res. 49: 227 237 (2000); and Tranberg et al., J. Med. Chem. 45: 382-389 (2002)). Por ejemplo, Baraldi, en la patente de EE.UU. nº 5.939.432 y el documento correspondiente WO 99/21617 A2, 15 describe el uso de moduladores alostéricos del receptor A1 de adenosina para tratar el dolor neuropático. En particular, la referencia revela ciertos derivados de tiofeno como moduladores alostéricos del receptor A1 de adenosina. Bruns et al., Mol. Pharmacol. 38: 950-958 (1990), comunican las relaciones estructura-actividad para la estimulación de la actividad de unión de los agonistas de los receptores A1 de adenosina por 2-amino-3-aciltiofenos. Se ha 20 descrito un grupo amino portador de al menos un átomo de hidrógeno y un grupo cetocarbonilo como restos esenciales para la actividad de potenciación alostérica. Se ha comunicado que el compuesto PD 81.723 tiene la relación más favorable entre potenciación y antagonismo. Sumario de la invención ES 2 365 905 T3 En la actualidad, los inventores proporcionan compuestos útiles como moduladores alostéricos del receptor A1 de 25 adenosina y se revelan procedimientos de preparación y uso de los mismos. Dichos compuestos pueden usarse en la normalización de una función de nervio sensorial hiperexcitado patológicamente en un mamífero consciente, particularmente un ser humano consciente. Más particularmente, en la actualidad los inventores proporcionan compuestos de tiofeno condensados que serán útiles para diversas aplicaciones terapéuticas, incluida la gestión del dolor, particularmente su uso en el tratamiento 30 del dolor neuropático. Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de tiofeno condensados de Fórmula I: en la que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, amino, nitro, tiol, alquilo opcionalmente 35 sustituido que tiene preferentemente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, alquenilo opcionalmente sustituido... [Seguir leyendo]

R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, amino, nitro, tiol, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, dialquilamino opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alcanoílo opcionalmente sustituido, arilo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heteroalicíclico o heteroaromático opcionalmente sustituido; R 5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heteroalicíclico o heteroaromático opcionalmente sustituido; cada R 6 es hidrógeno; R 9 y R 10 son independientemente hidrógeno o hidroxilo, o juntos pueden representar un oxígeno del carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente Fórmula V: en la que: X y X 1 son independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo carbocíclico opcionalmente sustituido, nitro o halógeno; X 2 es amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 que es: 1 -amino-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-5-cloro-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-5-metil-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-4,5-dicloro-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-4,5-dimetil-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-5-etil-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-5-propil-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-7-metil-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-7-cloro-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; ES 2 365 905 T3 28 1-amino-6,7-dicloro-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-5,6-dicloro-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-4-cloro-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-6-cloro-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 5 1-amino-4-metil-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-6-metil-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-6-etil-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-4-metoxi-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-5-metoxi-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 10 1-amino-7-metoxi-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-6-metoxi-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1,6-diamino-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; 1-amino-6-bromo-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ona; o 1-amino-5-cloro-8H-indeno[1,2-c]tiofen-8-ol; 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ES 2 365 905 T3 4. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento del dolor crónico. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 en la que el dolor crónico es dolor neuropático. 6. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento 20 para tratar el dolor crónico en un mamífero. 7. El uso de la reivindicación 6 en el que el dolor crónico es dolor neuropático. 8. El uso de la reivindicación 6 ó 7 en el que el mamífero es un ser humano. 29